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据21世纪新健康研究院不完全统计，国内布局新冠口服小分子药物的企业主要有开拓药业、真实生物、君实生物、先声药业以及广生堂药业。
21世纪经济报道记者 季媛媛 上海报道12月27日晚间，开拓药业公布了其雄激素受体拮抗剂普克鲁胺治疗轻中症新冠患者的III期全球多中心临床试验的中期分析结果。公告称，根据348例轻中症非住院新冠患者的中期分析数据显示，由于事件数较少，该项临床试验没有达到统计学显著性。受该消息影响，今日港股开盘开拓药业盘中跌幅一度超80%，创上市以来最低价。最终报收13.4港元，跌70.35%。
此外，21世纪经济报道记者获悉，在今日上午举行的普克鲁胺新冠适应症中期数据电话交流会上，开拓药业创始人、董事长兼首席执行官童友之表示，后续，会继续开展新冠临床试验，将调整临床试验方案，并寻求获得美国FDA等监管机构的同意，继续招募有基础性疾病和/或无新冠疫苗接种史的高风险新冠患者。
“当前情况下，临床试验在美国50多家中心，其他国家20多中心开展，患者入组速度比之前好很多，能在比较短时间内招募到适合患者，判断我们药物有效性的情况。与此同时，第二项轻中症新冠患者III期临床试验（NCT04869228）在巴西、中国、东南亚等进行，将考虑对该试验的方案设计调整，纳入更多高风险患者人群。这个试验今后可能考虑让更多国家加入这个试验中，内部也在讨论。”针对后续新冠药物的临床试验，童友之如此说道。
作为国内临床试验进展最快的新冠口服药物 ，开拓药业普克鲁胺在三期临床试验上遭遇重挫，对国产新冠口服药物研发是一个不小的打击。相比新冠疫苗和新冠中和抗体药物，目前全球在研新冠口服小分子药物比较少。国内除开拓药业外，真实生物的阿兹夫定处于三期临床阶段，君实生物的VV116已经申报临床，先声药物SIM0417目前处于临床前研究阶段。
对于小分子药物研发难点，中国生物技术发展中心一份研究资料其中提到，临床研究设计的科学性对于获得可信的临床研究结果至关重要。
中期分析结果未达预期商业计划将延迟
根据此前公布的巴西研究试验数据显示，普克鲁胺对轻中重症新冠感染具有良好的疗效，针对轻中症，其预防轻症转为重症的住院保护率，男女分别为92%和90%，ICU或死亡保护率均为100%；针对重症，可降低78%死亡率。
针对此次中期结果分析，开拓药业方面认为，与巴西结果产生偏差的原因主要有三点：
一是疫苗接种，美国疫苗接种的普及，美国住院率降低。中期分析招募的348名患者都来自美国；
二是入组人群的变化，巴西当时临床试验入组的人群平均为55岁，而美国则是38岁；
三是招募的受试人群未做限制，普克鲁胺临床试验招募的患者纳入全人群，没有设置有基础病和未打疫苗的限制，大大增加了治疗组和对照组做出显著差异的难度。
“因为中期分析，公司的商业化计划会推迟。目前公司会做一些调整，在积极推进临床试验的同时，我们会积极推进紧急使用授权（EUA）的工作。另外我们也对多个国家开放同情用药希望普克鲁胺能够为抗击新冠做出贡献。”童友之说。
与此同时，由于在这项临床试验中，基于中期分析结果，普克鲁胺的安全性得到验证，研究中无安全性问题，没有一例药物相关的严重不良事件报告，开拓药业方面表示更加有信心推动EUA的工作。
在中期临床数据公布后，不少业内人士对开拓药业的现金流表示担忧。对此，童友之表示，截至11月底，开拓药业3个新冠MRCT花费约2000万美金。目前公司有约12亿人民币现金在手，加上银行授信、国家科技部和政府资助、BD拓展（包括EUA的获取）这些措施，可以确保开拓药业未来12个月支持公司现有的管线运营。
此外，在产能方面，童友之对21世纪经济报道记者表示，普克鲁胺作为小分子口服治疗创新药，具有易于大规模生产、产品质量以及成本控制、用药便捷等优势，具有广泛的可及性。除了通过扩建自有产能，公司还积极与CDMO合作，保障普克鲁胺的供应。“我们产能计划没有变，预计明年可以供应5000万人次以上。产能是弹性的，可以根据疫情发展需求进行调整。”童友之说。
针对重症患者的III期临床试验正在全球多中心推进
目前，开拓药业在美国、南美（包括巴西）、亚洲（包括中国）和欧盟等国家和地区进行两项普克鲁胺用于轻中症非住院新冠患者的III期全球多中心临床试验 （NCT04870606和NCT04869228）和一项用于重症住院新冠患者的III期全球多中心临床试验（NCT05009732）。三项临床试验都在有序地开展中。而在12月25日，巴西研究者已经将重症临床试验包括巴西北部600多人和南部130多人的验证性数据的论文进行发表，前后结果一致。
默沙东和辉瑞都仅针对轻中症高风险人群，但是目前重症死亡的人数很多，对于这个各个国家都非常关注。而普克鲁胺是唯一一个进入全球注册性临床III期试验用于治疗新冠重症患者的国产小分子口服药物。在此方面，开拓药业表示，会全力推进重症临床。
“我们也获得了巴西北部600多人的原始数据，正在分析。目前我们重症临床已经入组了2个多月，当前有20多家中心已经启动，下个月再有20多个中心开启。一旦奥密克戎（Omicron）导致医疗资源挤兑，入组会加速。希望2022年1月底可以给大家试验指引。关于中国的临床进展，在深圳三院已经启动患者招募工作，还有4家医院陆续启动。”关于此次公布的中期分析结果是否会影响到已获得的EUA以及未来申请工作。童友之表示，很多国家EUA是给重症住院病人，开拓药业在巴拉圭等很多国家申请的是用于重症住院新冠患者的EUA。而且用于住院病人，这有衍生效应，重症有效，轻症会增加使用。希望我们的药可以治疗更多人。我们希望普克鲁胺能够减少因为新冠造成的死亡率和重症病人的数量。
针对奥密克戎，开拓药业方面透露，正在委托美国科学院院士兼密歇根大学教授Dr. Arul Chinnaiyan在他的P3实验室做奥密克戎体外试验，该院士之前给开拓药业做过其他变异毒株的验证。目前，该院士已经和美国疾病控制与预防中心（CDC）订购了奥密克戎病毒株。
童友之在接受21世纪经济报道记者采访时也表示，疫情未来发展最大的不确定因素就是病毒的突变，如果病毒突变导致现有疫苗和药物失效，就需要再花时间重新研发，疫情控制就变成持久战。小分子药物针对的靶点不是病毒的刺突蛋白，而是针对被病毒感染的宿主细胞，通常认为不会因为病毒的变异对药物的有效性产生很大改变。
国产新冠口服小分子药物离成功还有多远？
作为研发进展最快的国产新冠口服药，开拓药业此次在三期临床试验上受挫，势必会影响市场对国产新冠口服药研发前景的担忧。今天开拓药业股票狂跌就是最好的例证。
据21世纪新健康研究院不完全统计，国内布局新冠口服小分子药物的企业主要有开拓药业、真实生物、君实生物、先声药业以及广生堂药业。其中，开拓药业普克鲁胺、真实生物阿兹夫定已在国外启动三期临床试验；君实生物的VV116正在中国和乌兹别克斯坦开展临床试验。先声药物和广生堂药业的3CL蛋白酶抑制剂候选药物目前处于临床前研究阶段。
真实生物阿兹夫定是靶向RNA逆转录酶的抗艾滋病1类新药。针对新冠肺炎，在细胞水平和动物水平具有良好的抗新冠病毒活性，目前正在中国、巴西、俄罗斯开展III期临床试验。11月底据公开报道称，国内临床试验方面，已完成242例患者入组，正在协调增加郑州大学第一附属医院作为III期临床试验分中心，加速推进剩余患者入组，力争12月申请国内附条件批准上市。
今年10月，君实生物宣布与旺山旺水生物医药有限公司达成合作，将共同承担口服核苷类抗新冠病毒候选药物VV116在全球范围内的临床开发和产业化工作。目前，VV116正在中国和乌兹别克斯坦开展临床试验。临床前药效学研究显示，VV116在体内外都表现出显著的抗新冠病毒作用。
先声药业的新冠口服小分子药物为3CL蛋白酶抑制剂。11月17日，先声药业与上海药物所达成合作，共同开发新冠口服药获选分子SIM0417，获得抗新型冠状病毒候选药物SIM0417系列在全球开发、生产及商业化的独家权利。
12月24日，广生堂宣布，其子公司广生中霖已与药明康德就抗新型冠状病毒小分子口服药3CL蛋白酶抑制剂签订《合作开发合同书》。据公告称，本次合作开发的3CL蛋白酶抑制剂项目已获得相当药效的预选临床前候选化合物，拥有自主知识产权。
在面对目前海外疫情持续蔓延的情况下，西南证券认为，国内产业链优势凸显，我国CDMO企业在新冠小分子口服药物代工业务上有望抢占先机。但是，需要提示的是，国内研发企业现有研发进度不及预期，临床结果失败的风险需要把控。
与此同时，美国FDA近日连续批准默沙东Molnupiravir及辉瑞Paxlovid两款新冠口服小分子药物紧急使用。
在谈及普克鲁胺与这两款药物的竞争优势时，开拓药业表示，目前新冠感染人数还在不停上升，且新的变异病毒也不断出现，新冠治疗需求凸显。辉瑞和默沙东的药物均针对有基础疾病和没有接种疫苗的高风险轻中症患者，只是覆盖了一部分新冠患者。“普克鲁胺作为新冠全周期治疗的药物，我们相信它会发挥积极的作用。我们会尽快推进临床试验进程，希望能够尽早惠及更多病患。”童友之说道。
（作者：季媛媛 编辑：徐旭） |
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