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近日，FDA批准了百时美施贵宝（BMS）的组合疗法Opdualag上市，用于医治十二岁以上得了患上不成切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童。该疗法由LAG-3单抗relatlimab和PD-1单抗纳武利尤单抗（Opdivo， nivolumab）组成，是寰球首款获取监管批准的LAG-3抗体组合疗法。至此，BMS成为寰球首家在CTLA-4、PD-1和LAG-3三个免疫反省点都有上市产品的企业。
那末，与曾经名满天下的先辈PD-1单抗、CTLA-4单抗比拟，LAG-3单抗是发动应战的对手，仍是伸出援手的火伴？
从作用机制来看互相瓜葛
LAG-3（CD223），全名淋巴细胞活化基因3（LymphocyteActivation Gene-3），最先于1990年由Triebel及其团队在筛选一种CD3阴性白介素2依赖NK细胞的选择性表白份子时发现。LAG-3是一种有4个胞外免疫球蛋白样构造域（D1-D4）的I型跨膜蛋白，胞外区构造与CD4类似，然而氨基酸序列同源性仅约20％。
因为胞外区构造的类似性，LAG-3和CD4拥有独特的配体MHC II（次要组织相容性复合体II）。然而，D1域有一个包孕30个氨基酸的环（loop），这使得LAG-3对MHCII拥有更强的亲和力。但是，LAG-3的胞内区KIEELE不足与淋巴细胞特同性蛋白酪氨酸激酶（Lck）关联需求的半胱氨酸基序，非但不克不及像CD4那样介导TCR（T细胞受体）上游的信号转导，并且会传递T细胞活化的按捺信号。因此，LAG-3经过结合MHC II按捺T细胞活化。
图表1. LAG-3和CD4的配体互相作用和构造类似性
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来源：doi:10.十一十一/imr.十二519, 中康产业钻研核心
与CD4比拟，LAG-3的D2-D4域存在多个N-糖基化位点，这关于结合此外两种配体相当首要，包罗黑色素瘤细胞外表的LSECtin（肝窦内皮细胞凝集素）和体细胞外表的Galectin-3（半乳糖凝集素3）。
与PD-1和CTLA-4类似，LAG-3在初始T细胞上不表白，但能够在抗原安慰下诱导表白在CD4+和CD8+T细胞上。在肿瘤微环境中，继续的抗原袒露使LAG-3和其余按捺性共受体（如PD-1）在CD4+和CD8+T细胞上继续高表白，进而按捺T细胞活化和细胞因子分泌。钻研证实LAG-3阻断可以从新活化耗竭T细胞，然而与PD-1阻断比拟水平较弱。
在多种疾病的钻研中发现，LAG-3和PD-1有明显的协同效应，凸起了LAG-3的潜伏共同性。虽然PD-1抗体和CTLA-4抗体是癌症医治的严重冲破，然而仅有10-30％的患者表示出长时间、耐久的响应。因此，必需经过深化钻研来寻找其余医治靶点，而LAG-3恰是一个极有前景的第二代免疫反省点。
BMS的LAG-3单抗研发布局
目前，BMS的伊匹单抗（Yervoy， ipilimumab）是寰球独一获批上市的CTLA-4按捺剂，但是拥有较高的毒性，可致使重大和致命性免疫介导不良反映，其中最多见的是小肠结肠炎、肝炎、皮炎、神经病变和内分泌病变。因此，Y药被FDA冠以黑框正告。毒性较低的LAG-3单抗relatlimab有后劲代替伊匹单抗，搭配PD-1单抗O药组成更佳的肿瘤免疫联结疗法。
图表2. Yervoy在美国获取的各项批准
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