1千克1000万，胶原蛋白能否成为下一个玻尿酸

武汉孙力

图片来源@视觉中国
文｜氨基视察玻尿酸、肉毒素，完善切中有数爱漂亮人士的需要，商业化成果深得人心，华熙生物、爱漂亮客也由此占领医美畛域绝对的C位。
但要说往年最火的医美成份，却是一个老成份，胶原蛋白。
大家都知道，胶原蛋白与细胞苍老非亲非故，其在皮肤组织中含量高达70%，不只联结弹力纤维撑持着皮肤的根本构造，也对皮肤的水润、弹性和质地起到症结作用。因此，它有着皮肤软黄金之称。
比起玻尿酸，胶原蛋白的发现与运用要早上20年，但由于平安性、量产种种问题，被玻尿酸反超。以2009年双美生物的胶原蛋白填充剂进入中国市场为终点，胶原蛋白在国际市场已走过10余年，却始终不温不火。
直到往年，以巨子生物、锦波生物、创尔生物、敷尔佳为代表的公司接连冲击上市，胶原蛋白又被推到风口上。就连玻尿酸巨头华熙生物，也重点规划了胶原蛋白。
那末，早几十年的胶原蛋白为什么始终没能发作？如今的重组胶原蛋白又能否让其复刻玻尿酸的胜利？
01 蹉跎几十载， 仍旧小众的胶原蛋白
胶原（collagen）源于古希腊，最先泛起于1865年先后。
胶原蛋白的钻研历史则能够追溯到1940年。有文献报导称，采取柠檬酸缓冲液，可将胶原蛋白从大鼠皮肤中溶解释放出来。在医疗畛域的运用，是全部胶原蛋白产业的发端。
1976年，美国将胶原制品列入医疗器械进行办理。这一年先后，医诺美（2006年被艾尔建收购）将牛胶原用于改良老年性皱纹的临床实验开始。
1981年，医诺美的牛胶原蛋白植入物Zyderm Ⅰ获FDA批准。这是寰球第一款被FDA批准上市的胶原蛋白植入剂，揭开了短效填充的尾声。
比起玻尿酸产品的获批，胶原蛋白早了20年，但其商业化之路，却要艰巨很多。
从海内市场来看，当先玻尿酸20年的胶原蛋白，也曾有过好时光。Zyderm Ⅰ上市两年后，Zyderm Ⅱ也于1983年胜利上市。Zyderm Ⅰ和Zyderm Ⅱ分别含有3.5%、6.5%的牛胶原，并分别合用于浅表和中层皮肤的相干美容修复。
2000年摆布，胶原蛋白占领软组织填充剂市场约90%份额。但初期牛胶原产品致敏率高，且疯牛病传布下产品平安性面临考验，叠加2003年玻尿酸产品获批后对胶原造成代替，胶原蛋白市场逐步萎缩。
如今，医美填充市场已经是已经玻尿酸的天下。
国际市场也是如斯。按照华创证券测算，国际胶原蛋白注射市场范围约为10亿元，仅占我国注射级医美超300亿元市场的3%摆布。
不难看出，比拟玻尿酸，胶原市场始终属于小众产品。自2009年第一款胶原蛋白填充剂肤柔美进入中国市场，到2018年这10年间，双美生物胶原蛋白年销售额（出厂口径）不超过7000万元。而仅2018年，华熙生物的营收就超过十二亿元，其中仅玻尿酸原料便奉献近50%。
但比起玻尿酸，胶原蛋白不只问世早，因为其特殊份子构造，运用规模普遍。

如上图所示，三螺旋构象是胶原蛋白理化特性和生物学活性的根底，使其具备高拉伸强度、生物降解机能、低抗原活性、低安慰性、低细胞毒性等劣势。除了注射的医美产品，胶原蛋白向下扩展到食物畛域，向上进军医疗畛域。
如今的玻尿酸，还在致力向其看齐。除了常泛起在手术场景中的医药级别玻尿酸注射液，还有“玻尿酸原液”、“安瓶”等化妆品。去年，华熙生物还推出了玻尿酸饮用水，进军食物畛域。
这一开展门路，简直与胶原蛋白无异。看到这里，你可能会有疑难，既然如斯，为什么过来这么多年来，胶原蛋白始终不温不火？
缘故无他，要将一种生物成份大范围运用在医疗/医美消费畛域，平安性、量产、本钱等各方面要素都需求综合斟酌。而量产、本钱等供应真个限度，极大限度了胶原蛋白的商业化。
02 胶原蛋白量产还在路上
时间回到80多年前，彼时的玻尿酸还被封存在未知而奥秘的畛域中。直到哥伦比亚大学的眼科传授初次从牛眼玻璃体中别离出这类物资，才关上潘多拉的盒子。
因为提取进程繁杂，人类对玻尿酸的钻研与运用，又阅历了迟缓开展的几十年。
本源在于，植物组织提取法原料来源无限、别离纯化工艺繁杂、产质量量低、出产本钱高、产能无限且净化环境，导致玻尿酸量产受限。上世纪70年代，受限于技术，200多千克鸡冠才可提取一千克通明质酸，过后医用级通明质酸价钱高达10万美元/kg。
直到80年代，日本用微生物发酵法胜利出产玻尿酸，本钱大幅升高。
国际玻尿酸行业的冲破也起步于这一时代，山东省药科院完成了生物技术出产通明质酸钠及药物制剂的科技攻关，并完成了玻尿酸的量产。到2018年，华熙生物注射级通明质酸原料销售价钱为十一.38万元/kg，按照毛利率复原失掉注射级原料出产本钱约1.02万元/kg。
这是玻尿酸在医美市场大放异彩的症结。从自然提取到逐步摸清高产率表白前提，终究完成量产，并普遍应用到医美消费畛域。
但时隔这么多年，胶原蛋白的量产还在路上。
从制备办法来看，寰球规模内，因为具备工艺成熟、提取制备的胶原活性强等劣势，植物组织胶原提取技术仍为主流胶原制备技术。
所谓植物组织胶原提取，是指经过对鱼、鸟、牛、猪等植物组织去杂质、溶解、别离提纯，而后提取胶原蛋白。这样获取的胶原能放弃残缺的三螺旋构造，生物活性较强，但有可能携带可传布的疾病，同时也可能发生异种或异体排斥反映。
目前看，这一制备技术的难点，在于如何升高植物源性资料的病毒危险、进步纯度、升高本钱。按照华创证券，奥精医疗牛胶原推销本钱为14万元/kg，而双美注射针剂出产本钱则高达 200万元/kg，远远高于玻尿酸本钱。

近些年来，以巨子生物、锦波生物为代表的国际公司，将基因工程技术用于制备重组胶原。也就是经过基因的酶切、拼接和表白获取重组胶原蛋白。这类制备办法也是胶原蛋白将来出产的趋向。
不外，这样得来的重组胶原蛋白有较强的水溶性和乳化特性，且免疫原性较低、能更好管制病毒传布危险，但因为没有不乱的三螺旋构造，生物活性仍存疑，胶原撑持性也不敷。
不难看出，这一制备技术的难点在于，如何放弃胶原共同螺旋构造、完成大范围量产升高本钱。根据华创证券测算，每克人源胶原蛋白资料售价在1万元以上，根据锦波生物90%毛利率计算则出产本钱在100万元/kg。
实际上，早在上世纪80年代，美国的医学博士Uitto J从人体皮肤细胞体外造就中失掉Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白。
尔后，国外钻研者试图经过昆虫细胞、酵母菌等媒介分解与人体类似的重组胶原蛋白。但经过生物学形式分解造就的问题在于本钱高、时间周期长，致使重组胶原蛋白长时间困于试验室，无奈产业化运用。
某种水平上，直到当初，胶原蛋白的量产门路仍较隐约，如何提纯、大范围不乱地出产，将产量缩小至千克级乃至吨级，仍是待解之谜。
03 胶原蛋白能否复制玻尿酸传奇
除了原料范围化出产尚未取得冲破，份子构造差别致使胶原人工分解壁垒更高，交联技术尚不可熟、本钱高效期却短，这些也是困扰胶原蛋白更进一步的困难。
先来看份子构造问题。玻尿酸是由双糖单元反复衔接而成的一种高份子线性多糖，构造相对于简略，更容易提取分解，目前业内对大份子量的发酵也已较为成熟。
而胶原蛋白份子构造繁杂，需求三条肽链去造成三股螺旋的构造，这致使细菌发酵过程当中存在一些难点，好比肽链长（需衔接1000多个氨基酸），还要放弃三股螺旋缠绕构造（残缺的三螺旋构造能力发扬胶原理化特性、生物活性）等等。
现有部份贮备技术虽然已能造成胶原蛋白的三螺旋构造，但仅能出产部份肽链片断，还不克不及造成残缺肽链。
假如说，份子构造繁杂问题会限度重组胶原的出产及运用，那末交联技术则会限度胶原蛋白的商业化后果，由于本钱高、效期短，关于终端消费者而言，性价比过低。
因为玻尿酸和胶原蛋白注入体内后，都容易被降解，为了加强不乱性、延伸排汇代谢时间，交联成为广泛的技术伎俩。
在这方面，玻尿酸的技术一样对比成熟，而胶原蛋白还存在交联剂残留易泛起细胞毒性、交联度差、贮存不不乱、破坏三螺旋构造等问题，采取酶促反映进行胶原交联则本钱过于低廉。
只管如斯，市场仍以为胶原蛋白有后劲成为玻尿酸之后的第二大爆款。
通过十多年的市场教育，公众对胶原蛋白概念较为相熟，胶原蛋白作为“老”资料正迎来“新”运用。
从需要端看，胶原蛋白正中爱漂亮者痛点，好比其具备美白、改良肤质等成果，能知足求美者从繁多的填充塑形需要开展为美白、抗衰、紧致等多元需要。
2019年以来，胶原蛋白于眼周、泪沟等精密化部位的劣势也逐步被挖掘。尤为，重组胶原蛋白技术在防止了本来免疫原性的缺陷后，从食物到医美再到医疗三个不同的场景下，都有不错的产品泛起。典型如这几年大火的医用敷料（医美面膜）。
不外，医用敷料市场门坎较低，竞争剧烈。相较而言，医美注射畛域壁垒更高。如下图所示，与玻尿酸比拟，胶原蛋白填充剂劣势在于填充成果与促使再生，优势在于时效与定价。

更首要的是，胶原蛋白竞争格式优于玻尿酸。
目前，获批的胶原蛋白注射类医疗器械只要6种，包罗双美（肤柔美、肤丽美、肤力原）、荷兰汉福生物（爱贝芙）、长春博泰（弗缦）、锦波生物（薇旖美），其中薇旖美是首个重组胶原蛋白注射针剂。而玻尿酸则多达40余种，竞争剧烈。
跟着玻尿酸巨头们在二级市场的股价迈过最高点，怀着对“下一个玻尿酸”的渴想，市场也开始押注胶原蛋白。
风口下，敷尔佳、创尔生物、巨子生物、锦波生物前后IPO。其中，巨子生物IPO前估值就已接近200亿元，获取高瓴、君联、鼎晖等一众出名机构的青眼。
但需求留意的是，无论是在量产技术冲破，仍是市场总体需要层面，现阶段的重组胶原蛋白与玻尿酸仍存在一定差距，不外差距也象征着时机。
技术迭代、市场需要、资本追赶，能否改动潮水标的目的，让胶原蛋白复制玻尿酸的传奇？咱们持续看上来。

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