医学界地震！阿尔兹海默症“开山论文”造假被揭穿始末，骗局为什么长达16年？

che_qian

严重的迷信发现推进人类社会的提高，而刻意的学术造假却将有数钻研、资本引入歧途。
7月21日，《Science》杂志公布了一篇题为《学术界污点》的深度考察讲演，指出阿尔茨海默症畛域16年前的一篇奠基性论文涉嫌造假，不止于此，该论文第一作者，美国明尼苏达大学神经学家Sylvain Lesné被指可能在20多篇论文中均存在学术不端行动。

动静一出，触动了全部阿尔茨海默症畛域。
该讲演之所以惹起轩然大波，是由于这篇论文的钻研发现对近二十年来的阿尔茨海默症畛域的学术钻研和药物开发发生了深远的影响。
谈到阿尔茨海默症（Alzheimer Disease，简称AD），大家应该都不生疏，AD是一种慢性神经退行性疾病，通常病发于老年人群体，次要表示为记忆力衰退，行动才能退步，终究可能彻底丢失糊口自理才能，也被称为“老年痴呆”或“大脑中的橡皮擦”。
目前尚没有殊效药物可以治愈AD，寰球批准上市的相干药物也寥寥可数，而AD医治畛域未取得冲破的首要缘故是致病机制仍不明晰。Sylvain Lesné这篇论文钻研论断为AD主流病因假说“β淀粉样蛋白假说”提供了强无力的撑持，其首要水平显而易见。
自2006年该论文在《Nature》颁发以来，有数钻研、不计其数资金前赴后继前怕狼涌入相干畛域。
时至今日，该论文援用数已超过2300次，是本世纪被援用至多的AD钻研之一；本财年，美国国立卫生钻研院（NIH）在淀粉样蛋白的名目上投入约了16亿美元，占到了是AD钻研总金额的一半；医药公司的AD药物研发管线也可能是基于β淀粉样蛋白假说展开。
而当初，这些钻研或驶入了过错的航道，就像摩天大楼盖到一半，却发现地基是泡沫塑料......钻研者的资金、精神、时间可能都打了水漂。
最悲催的是“被困在时间里”的阿症患者，可能会失去治愈的但愿，难以寻回遗失的记忆。
需求留意的是，本次打假的只波及到Aβ56这一种寡聚物构造，尚无推翻全部Aβ假说的水平，但将在一定水平上减弱大众对Aβ假说的决心。
话说回来，颁发在如斯权威期刊上的论文是如何造假的，长达16年的骗局又是如何被揭开的？

β淀粉样蛋白假说的由来和开展首先来理解这个假说的由来和开展。
1906年，德国病理学家艾洛斯?阿尔茨海默（Alois Alzheimer）在解剖了一位拥有痴呆症状的患者大脑时，视察到了脑中的斑块与蛋白堆积，自此揭开了AD份子钻研的尾声。
1984年，美国加州大学圣地亚哥分校的病理学家George Glenner别离出了这些斑块，并将其命名为β淀粉样蛋白（Aβ）。
1991年，钻研人员找到了家族性阿尔茨海默病患者中的前体蛋白基因（APP）渐变，发现恰是APP经蛋白酶裂解后发生了这类拥有毒性的Aβ。
这些钻研发现标明Aβ和AD患者大脑内的斑块有着亲密的分割，AD的致病机制—β淀粉样蛋白假说由此萌芽，而革除脑内Aβ也就成为了防治AD的公道医治战略。

从此，β淀粉样蛋白假说开始盛行起来，医学畛域开始专一于Aβ的钻研，医药公司和钻研机构也环抱Aβ发展药物研发。
但是，这条研发之路充溢坎坷，不论是努力于革除Aβ的免疫疗法，仍是各种升高Aβ发生和会萃的疗法都接踵坠入天坑，也有愈来愈多的声响开始质疑β淀粉样蛋白假说。
直到2006年，Aβ假说的开展迎来转折，一篇论文横空出生，简直坐实了Aβ就是致使AD的致命首恶。
过后仍是明尼苏达大学钻研生的Sylvain Lesné在《Nature》公布了一篇名为《大脑中特定的β淀粉样蛋白会侵害记忆力》的文章，指出Aβ蛋白的一种寡聚物Aβ56可以惹起记忆障碍。
论文的中心内容是，钻研人员将Aβ56提纯出来，并注射到了幼鼠体内，发现幼鼠的记忆才能泛起了重大缺点，这就至关于间接阐明Aβ是AD的致病缘故。目前《Nature》曾经标注了谨慎使用钻研后果的正告。

《Nature》曾在一篇评论文章中称Aβ56是AD的“头等嫌疑人”，该论文自此成为了AD畛域的首要奠基性钻研，打消了人们对Aβ假说的质疑。
更不必说，靶向Aβ寡聚物自此成为了AD钻研畛域最抢手的标的目的。
而该论文的第一作者Sylvain Lesné和其论文的通信作者、明尼苏达大学神经学传授Karen Ashe（Lesné的导师）也是“求名求利”。
由于这项钻研，Karen Ashe获取了AD畛域的“诺贝尔奖”—波坦金奖、大都会人寿基金会阿尔兹海默症畛域钻研奖等奖项。

Sylvain Lesné则成了“AD畛域的新星”，参加了NIH赞助的试验室。2020年，他升职为明尼苏达大学神经迷信钻研生名目担任人，还在2021年5月获取了NIH长达5年的R01赞助。

但当Lesné因Aβ56的钻研名声大噪时，也为一场长达16年的骗局埋下了种子。

一场做空揭-穿奠基性论文造假，撼动AD钻研根基骗局被揭开的始末还要从做空木薯迷信（Cassava Sciences）说起。
名不见经传、成立20多年尚无任何产品上市的美国小型生物制药公司Cassava堪称去年最有目共睹的Meme“散户网红股”之一。
这家只要25名员工、总部位于美国得州奥斯汀市的公司可谓2021年涨势最猛生物科技股，去年7月所创52周新高146.16美元较2020年底的6.82美元暴跌20倍。

Cassava宣称，其医治AD的次要候选药物simufilam能够经过修复一种蛋白质改良患者的认知才能，这类蛋白质能够禁止Aβ堆积。
去年8月，两位神经学家（制药巨头强生和礼来的前神经迷信钻研主管，以及康奈尔大学心脏病专家兼传授）留意到了simufilam，以为Cassava夸张了药物疗效，质疑其钻研数据造假，随即展开了一场执着的做空。
8月下旬，两位神经学家找到一名前SEC律师，代表其向美国食物药品监管局（FDA）提交请愿书，要求暂停simufilam的两项III期临床实验。但在往年2月，这项请愿书因干涉顺序不正确为由被FDA采纳。
妨害不停，去年十一月，美国证券买卖委员会SEC开始考察无关Cassava把持simufilam钻研后果的指控，Cassava股价大跌26%。
另外一边，该律师找到了范德堡大学神经学助理传授Matthew Schrag，开出了1.8万美元酬金让他考察，因而Schrag走上了一条坎坷的学术打假之路。

为何会找到Schrag呢？是由于Schrag此前地下批判过FDA批准的Aβ药物Aducanumab/Aduhelm，Schrag以为AD的钻研存在高度的不肯定性，得多钻研后果的反复度其实不佳。
机缘偶合之下，为了证实Cassava的钻研造假，Schrag登上了一家学术打假网站PubPeer。
在PubPeer搜寻“阿尔茨海默氏症”时，对于《The Journal of Neuroscience》上几篇论文的帖子惹起了Schrag的留意。
帖子对区别小鼠脑组织中Aβ和相似蛋白质的印迹的实在性提出质疑，贴子上面的评论称其中一些蛋白条带似乎是复制过的。
起初他发当初同一篇文章中其余的蛋白质印迹也存在相似的问题。
其中，有3篇论文的第一作者是Lesné。Schrag很快发现，Lesné的另外一篇论文也遭到了PubPeer的审查。
因而，他将搜寻规模扩张到Lesné的其余论文。
终究，Schrag偶尔发现Lesné那篇奠基性的论文也包孕多个窜改的图象。Schrag经过一种叫Western Blot的技术对图象进行重复加工处置，发现波及Aβ56图象的特定蛋白条带被进行了切割处置和复制粘贴等操作，从而伪造试验后果。

图片来源：Science
当月，Schrag向NIH提交了与Cassava无关的34篇论文的讲演造假，并表现对学术不端行动的重大耽忧。
顶级学术期刊《Science》也留意到了，约请了图象剖析专家和多名顶级阿尔茨海默病钻研人员对此展开了长达6个月的考察，考察发现一些图象无奈用简略的失真来解释，看起来像是“使人震惊的悍然”图象窜改的例子。钻研人员对数百张图象提出质疑，其中包罗Lesné论文中的70多张。
假如Schrag的质疑被Nature认定成立，无疑将撼动AD钻研的根基，而Lesné的学术不端行动，将多是美国有史以来影响最卑劣的学术造假事情。
Schrag对此表现：
你能够经过诈骗来颁发论文，你也能够经过诈骗来获取学位，但你总不克不及经过诈骗来治愈一种疾病，生物学不关怀。

骗局为什么长达16年？Aβ假说被完全推翻？看到这里，有人不由发生疑难，这场骗局为什么维持了长达16年之久？其实所有早有前兆，骗局被揭-穿前曾诱发重重质疑。
首先需求明白的是，Aβ寡聚物构造极具不不乱性，同时提纯出来又至关繁杂，所以很少有试验能够反复Aβ56的纯化后果和神经毒性。
事实上，一些迷信家都曾试图提纯Aβ56，但都没有胜利，这就阐明了要不是Aβ56很难找到，就是Aβ56基本不存在。
长时间以来对此持质疑态度的美国肯塔基大学AD专家Donna Wilcock表现：
家喻户晓，这类寡聚物十分不不乱，会自发转化成其余类型寡聚物，提纯的样本极可能是混合物，因此很难说认知障碍是由Aβ56独自酿成的。
“β淀粉样蛋白假说”的次要提倡者、哈佛大学的Dennis Selkoe最少援用了这篇Nature论文13次。但在2008年的两篇论文中，他提到本人也没有在人类体液或组织中找到Aβ56。
其次，Aβ钻研的主流寡聚体是Aβ42/Aβ40等方式，Aβ56的钻研相对于较少。
最初，正如《Science》指出的，期刊通常对负面后果不感兴致，钻研人员可能也不肯意辩驳著名的钻研者。
原本就很少人去钻研，而钻研发现的人又碍于权威不发声，这场骗局才维持了16年之久，并将后续的钻研引入歧途。
那末，Aβ假说会就此被完全推翻吗？
其实并无，后面提到被证伪的只是Aβ56这一种寡聚物构造，而Aβ56并不是是该畛域钻研最丰硕的寡聚物方式，所以造假尚无推翻Aβ假说的水平。
Ashe在预先颁发评论称，其依然对Aβ56有决心，对这项钻研任务感到兴奋，只管比来针对淀粉样斑块的试验失败了，但Aβ疗法可能依然无效。
总的来看，虽然缺乏以完全推翻“β淀粉样蛋白假说”，但将给该假说和相干钻研、药物研发带来微小的冲击。
诺贝尔奖得主、斯坦福大学神经学家Thomas Südhof表现：
最间接、最显著的影响就是挥霍了NIH的投入资金，误导了后续钻研者的思考，他们都以这个后果作为本人试验终点。

制药巨头纷纭折戟，千亿市场难迎破局学术造假面前往往是利益的驱使。
AD患者数量不停增长，有着微小的市场需要，按照《世界阿尔茨海默病讲演》显示，跟着人类预期寿命的减少，寰球每3秒就约有一人患阿尔茨海默症，预计到2050年，AD患者人数将减少至1.52亿。
微小的市场空间和刚性需要之下，医药巨头们前赴后继前怕狼，涌入AD畛域的药物研发。但至今为止，尚没有殊效药物可以治愈AD，过来的20年里，百余款新药均研发失败，临床失败率高达97.3%，可谓业内“天坑”。罗氏、辉瑞、礼来等制药巨头曾纷纭在此折戟。
去年被FDA批准上市的、寰球首个能缓解AD病情开展的药物Aduhelm也诱发了不少争议，专家以为临床数据未能证实Aduhelm无效性。在去年6月Aduhelm获取FDA批准后，有多位FDA征询委员会专家接连辞职，以示抗议。
同时有多位美国医生地下表现不保举使用Aduhelm。

商业化路途也始终碰壁，往年二季度，Aduhelm仅发生了10万美元的销售额，事迹至关惨然。
值得一提的是，寰球各大药企近些年来的研发管线可能是环抱“β淀粉样蛋白假说”开发，但因为失败次数太多，医药产业早开始了自我调剂，靶向炎症和tau蛋白的药物研发逐步增多。
另外，罗氏、渤健、礼来三大巨头在本周纷纭调低研发胜利的冀望。罗氏首席履行官Severin Schwan表现，虽然没有信息暗示行将到来的钻研读数失败，但他将放弃小心和理想。
AD研发进入了大航海时期，但严酷前景似乎仍旧。
参考材料：
http://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease
http://mp.weixin.qq.com/s/bXMnoXuXL-t8IjPwjPN1zA
http://www.dailykos.com/stories/2022/7/22/2十一1914/-Two-decades-of-Alzheimer-s-research-may-be-based-on-deliberate-fraud-that-has-cost-millions-of-lives
http://www.nature.com/articles/nature04533
?星标华尔街见闻，好内容不错过?
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钻研者的资金、精神、时间可能都打了水漂

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