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6年300例，从临床试验走向临床应用，一项全新技术的临床转化样本。
21世纪经济报道记者 陈红霞 实习生 井然 特约记者 聂文闻 武汉报道12月15日，在武汉协和医院，第300例难治/复发血液肿瘤患者完成CAR-T细胞疗法治疗，至此，武汉医院在CAR-T细胞疗法技术的临床转化病例数量和技术成熟度已位列全国第一梯队。
“我们用5年时间完成这一技术的临床转化，”12月21日，中华医学会血液分会候任主委、中国医师协会血液分会副会长、武汉协和医院院长胡豫接受21世纪经济报道记者采访时表示，团队从技术的临床、研究和管理三维度予以创新，并响应国家政策，创新性的对具有先进性的新技术新业务快速开展临床转化和临床应用，团队启动该项目至今，已申报21项国际和国内的多中心临床试验，并参与主持了国内首款上市CAR-T细胞疗法技术药物的临床研究。所取得的研究成果已在国际学会上展示，给患者带来希望的同时，也让中国在重大疾病治疗的部分领域具备领跑的可能性。而对比全国和全球其他CAR-T细胞疗法技术临床转化团队，武汉协和医院血液研究所团队，该研究所还针对技术本身的临床转化和技术的安全性等方面进行多项创新，成熟掌握这一先进治疗方法。
作为团队主要研究者之一、武汉协和医院血液科主任医师、教授梅恒也举例，“比如我们在全球首创靶向BCMA/CD38双靶向CAR-T细胞疗法，而双靶特异性BM38CAR-T细胞疗法能诱导持续的深度缓解，并能有效地消除髓外病灶，在国际上都有很大突破；最近还首次将特异性γ/δ TCR-T成功应用于难治复发淋巴瘤治疗，开拓了细胞治疗新方向。”
当前，CAR-T细胞疗法进入商品化阶段，但针对这一技术的适应症扩充、疗效的进一步提升，特别是技术本身易导致的细胞因子风暴等安全性问题，诸多临床科学家还在持续研究中。胡豫也表示，“CAR-T细胞疗法是一项正在发展、完善的技术，随着其使用的规模化扩大，其使用成本将会下降、生产制备周期也将缩短，能更快普惠患者。”
已有7款产品上市
血液肿瘤严重危害人类健康，根据2020年世界癌症报告，新发血液恶性肿瘤占新发癌症的6.6%，新发血液肿瘤死亡率占总死亡率的7.1%。
在传统的治疗方法中，针对复发或难治性血液肿瘤主要包括化学治疗、造血干细胞移植和免疫治疗等，“但化疗易导致耐药性，且副作用大；造血干细胞移植存在供者及并发症风险；免疫治疗较为精准高效，但因缺乏特异性靶向作用，效果并不明显，CAR-T细胞疗法则带来了这些局面的改变。”胡豫如此表示。
CAR-T细胞疗法全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，属于自体细胞免疫治疗技术种类。“简单来说，就是先从患者体内提取分离出T细胞，在体外培养T细胞，通过基因工程技术，给T细胞装上肿瘤嵌合抗原受体CAR。这就相当于给T细胞装上‘翅膀’和‘定位器’，使它可以重新从原本对肿瘤默不作声，或者说很冷漠的一个旁观者变成一个可以杀伤肿瘤的‘特种兵’，”胡豫解释，当前，CAR-T细胞疗法主要用于传统的治疗无效的淋巴瘤病人，尤其是复发难治的患者。
目前，全球已上市的CAR-T细胞疗法产品中，美国有5款、中国有2款，均针对血液肿瘤。其中，在中国，2021年6月，中国药监局批准奕凯达的阿基仑赛注射液上市。同年9月，中国药监局批准药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液上市，CAR-T细胞疗法开始在中国商用，定价在120/129万元。根据北控医疗产业基金相关报告，国内血液肿瘤市场预计每年将超过200亿人民币。
“血液病的种类很多，”梅恒介绍，从目前各项研究来看，CAR-T细胞疗法技术对液体瘤治疗效果最好，对白血病有效率最高，淋巴瘤其次，再次是骨髓瘤，在实体肿瘤方面科学家还在进一步探索。
科技创新与国际水平“并跑”
在全球CAR-T细胞疗法的研究热潮下，早在2015年，武汉协和医院血研所成立湖北省肿瘤疾病细胞治疗临床医学研究中心，同时，与诸多生物技术公司建立联系，共同研发新靶头等创新型CAR-T细胞疗法产品。在年内的12月14日，实施湖北省内首例CAR-T细胞疗法治疗。
截至2021年12月12日，武汉协和医院已完成300例难治/复发血液肿瘤患者的CAR-T细胞疗法治疗，入组和治疗患者包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤患者，总体缓解率接近90%。
“今年9月完成首例商品化采集回输，目前完成商品化采集5例，回输4例，完全缓解3例，总体效果较好。”胡豫表示，至此，协和医院在CAR-T细胞疗法治疗方面累计了一定数据，获得了相关经验，为下一步其临床应用开发奠定了基础。
在此过程中，细胞研究中心也在科研领域取得了多项创新成就。胡豫介绍，团队首次提出了CRS相关出凝血功能障碍；并在国际上首创双靶点CAR-T细胞治疗难治复发性B细胞淋巴瘤；在管理方面，细胞研究中心也是国内最早探讨CAR-T细胞疗法与其他方法联合应用的机构，提出CAR-T细胞疗法桥接移植治疗B-ALL标准路径，并率先将免疫评估应用于精准预后分层。
“因为CAR-T细胞疗法是活的细胞，与一般的化学药物有着本质的区别，采取针对性的管理措施、加强整个过程的质量控制尤为重要。”梅恒也表示，作为国内最早涉及制定行业规范的研究单位，“在新技术的管理规范方面我们一直在探索。”
“从血研所到协和医院，我们一直致力于科技创新，顺应国家政策，造福患者，”胡豫表示，CAR-T细胞疗法这类新技术和新业务，也是当前国家在重大疾病特别是癌症治疗领域鼓励加快临床应用的新技术和新业务，能提升临床诊疗水平，惠及患者。
为“领跑”加速
在协和血研所不断创新的同时，科学家们也持续加大对CAR-T细胞疗法的完善。根据Clinicaltrials.gov数据，截至2021年5月，全球正在开展的CAR-T细胞疗法临床试验超1300个，中国注册的CAR-T细胞疗法临床试验数量近500个。
“针对肿瘤细胞，若能找到明确的靶点，一般可精准被杀死，按照这一医学逻辑，CAR-T细胞疗法理应达到如此高的缓解率。”华中科技大学医学院一医学博士指出，但科学界对其探究还并不完全，比如，当前的CAR-T细胞疗法主要通过杀死B细胞达到疗效，有科学家尝试进行T细胞的杀伤，但易导致人体免疫监视功能削弱或消失。此外，实体肿瘤因为没有明确靶点，若用CAR-T细胞疗法治疗有一定局限性。当前，针对CAR-T细胞疗法的进一步研究也都集中在适应症扩充的可能性、细胞因子风暴等副作用的应对方法、制备工艺的升级等。
走上商业化之路后，生产制备周期长达15天及以上，是CAR-T细胞疗法面临的新考验，因为制备速度追不上部分肿瘤患者的疾病进展速度。
“且患者体内分离的肿瘤细胞可能会对人体免疫功能有影响，影响临床效果。”对此，胡豫表示，国内科学家正在通过技术改造，期望将细胞来源从自体转为从健康人体分离出免疫力完全正常的通用性T细胞，这一难点的突破时间，胡豫给出了较为乐观的估计，“从自体制备到通用型细胞制备主要需要借助基因编辑、细胞工程技术，目前，这两方面的技术发展很快，估计2-3年会有突破。”
高昂的售价与药占比之间的冲突，则可能是限制CAR-T细胞疗法规模化商用的另一难点。对此，胡豫表示，“随着产品规模化供应增强，企业成本逐步降低，且政府部门也在医保领域多加努力，在多方努力下，这一先进技术能惠及更多患者。”
而在国际生物技术竞逐赛道上，源头创新是围绕在CAR-T细胞疗法身上的又一焦点。目前，在中国上市的两个产品，其靶头、制备流程的专利权都由海外企业掌握。梅恒则表示，“CAR-T细胞疗法的创新源头分为基础和临床两个方面，目前，中国在临床转化方面较为领先，但在基础研究方面，暂时还没跳出国际领跑者设定的既有方向，国内科学家正在细分领域的源头创新方面寻求突破。”
（作者：陈红霞 编辑：朱萍）
（作者：陈红霞,井然,聂文闻 编辑：朱萍） |
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