全球首例！猪心移植人体手术取得初步成功，异种器官移植难在哪？

幽雅的蟑螂

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我们离异种动物器官用于人体移植的时代，更近了一步。
美国马里兰大学医学院本周一在新闻发布会上说，一名57岁的马里兰男子大卫·贝内特（David Bennett）在接受首例转基因猪心脏移植手术三天后情况良好。贝内特也成为全球首位从转基因猪身上接受心脏移植的人。
新闻稿称，大卫贝内特患有晚期心脏病，猪心是“目前唯一可用的选择”。在审查了他的医疗记录后，贝内特被认为没有资格进行传统的心脏移植或人工心脏泵。
2021年12月31日，美国食品和药物管理局向马里兰大学医学中心批准了该手术的紧急授权。
马里兰大学医学院外科医生巴特利·格里菲斯博士（Dr.Bartley Griffith）在一份声明中表示，“（现在）根本没有足够的人类心脏移植供体，以满足一长串潜在的接受者需求。” “我们正在谨慎行事，但我们也乐观地认为，这项全球首例手术在未来将为患者提供重要的新的选择。”

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外科医生格里菲与患者贝内特的合照（图源自CNN Health）
“这是一项分水岭事件”， 器官共享联合网络组织的首席医疗官Dr. David Klassen评论道，“新时代的大门正在开启，我坚信它将为如何治疗器官衰竭带来重大变革”。同时他也补充道在这类手术得到广泛应用前我们仍有许多障碍需要克服，考虑到器官移植的排异反应即使是在匹配度较高的人肾脏移植中也可能发生。
数据显示，美国每天有17人在等待器官移植时死亡，而等待名单上的人数超过10万人。器官短缺是全球性的问题，虽然全世界都存在器官捐献，但能够实现器官移植的非常少。在中国，每年约有100万器官衰竭患者，其中30万人急需器官移植，但能获得移植机会的仅约2万人。
基于这一现状，全球的科研人员都在尝试通过多种途径来解决器官移植短缺的问题，其中，异种器官移植（Xenotransplantation）最具有应用前景。
知乎认证为中科院生物学博士的李雷撰文表示，首先，异种器官移植要考虑生物大小的匹配，比如猫狗小鼠等和人类体型相差过大，其次，器官要相对低廉，这这些条件之下，猪成为了重要的异种器官来源，其体型与人相近、食性一致、代谢相似、相对低廉。
对于猪器官的异种移植此前也有试验案例，早在2016年，移植了经过基因修饰的猪心脏的狒狒最终存活了945天，2019年，移植了经基因修饰的猕猴存活了499天。
在灵长类动物异种移植之外，2021年10月，美国纽约大学郎格尼健康中心试验了一台特殊的肾移植手术，将经过基因修饰的猪肾移植给了一位脑死亡的女性患者，且未立即出现排异反应。这台手术并非为了给患者续命，而是一次技术验证试验，与此前灵长类动物异种器官移植类似，都采用了异位移植，将猪肾移植到了的患者大腿的血管处。这一技术试验在连续观察54小时后宣告结束。试验所用的供体猪同样来自Revivicor。
异种器官移植之前，最重要的步骤是基因修饰。虽然异种器官移植为人类带来了更多的生机，但异种移植排斥反应却是很难越过的障碍，主要包括超急性排斥反应（HAR）、急性血管性排斥反应（AVR）、急性细胞性排斥反应（ACR）。
其中，α-gal（α-1,3-半乳糖转基因酶，即GGTA1P基因）会导致发生异种器官移植超急性排斥反应，一旦引发超急性排斥反应，器官在几个小时内就会坏死，患者也会很快死亡。
在此次的猪心脏移植中，一共进行了10个基因的改造，首先从供体猪身上去除了3个导致人体免疫系统排斥猪器官的基因，并取出了1个基因以防止猪心脏组织过度生长，其次，还插入了6个负责免疫接受的人类基因。

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猪心脏移植手术过程图（图源自CNN Health）
李雷在撰文中称，要实现异种器官移植，需要解决几个基本问题，免疫排斥之外，不能忽视人源化过程，即用人的基因去替代猪的基因，否则移植后的器官本身会出现问题，或者移植上去的只是一块肉。
目前来看，贝内特的医生还需要对他进行数天到数周的监测，以了解移植是否能提供挽救生命的益处。他将被监测免疫系统问题或其他并发症。
知乎认证为上海交通大学外科学博士的菲利普医生表示，这次的猪心人体移植在前者猪肾人体移植的基础上更近了一步——进行了10个基因的改造，既有删除，也有导入，从理论上来讲，这颗猪心能够在人体内存货的周期可能会更长一些。“但患者最红能够活多久还与诸多其他因素相关，不完全与排斥反应有关，比如患者此前的健康状况、营养、感染等多种因素。”同时他写道。
值得注意的是，移植到贝内特体内的心脏来自弗吉尼亚州布莱克斯堡的再生医药公司Revivicor提供的转基因猪，这头1岁的“供体猪”重240磅，已经经过了基因改造，工作人员以器官移植为目的喂养它。
公开资料显示，Revivicor是世界上最大的克隆猪公司，具有较强的基因编辑技术和克隆技术。2021年12月14日，FDA批准了用于人类食品和潜在治疗用途的家猪品系中首例有意基因组改变（IGA）——旨在消除猪细胞表面的α-半乳糖的改变。Revivicor的目标是生产转基因猪（GE），以提供人类兼容的细胞（即胰岛）来治疗糖尿病以及器官和组织，以用于移植手术（异种移植）。
目前，国内致力于异种器官移植的公司有启函生物、臻质医疗、盖兰德生物科技有限公司、湖南赛诺生物、成都中科奥格、杭州赫林医药等，其中，赛诺生物在新三板上市。
（钛媒体App编辑杨亚茹综合搜狐新闻、知乎等）