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这张电子显微扫描显示的是处置血液样本的微流体安装过滤器里的循环肿瘤细胞簇。每个细胞簇都来自同一个病人。这类转移性细胞簇比杂志上的句号还要小，沉没在血液中，在安康组织上着陆，致使癌症分散。摄影：MARTIN OEGGERLI
撰文：SANJAY MISHRA
人体大脑内的地方时钟不只是24小时生物计时器，在晚上让咱们昏昏欲睡，在凌晨唤醒咱们，它也会管制天天激素的崎岖、调理体温、提示咱们吃饭、支配消化，肩负着几百种生理功用。当初，一项针对乳腺癌患者的新钻研显示，癌细胞会利用这些激素的周期性变动，在患者睡觉时分散。
当细胞从原来的肿瘤脱离，穿过血管壁，经过血液或淋巴零碎来到远处的组织时，癌症就会分散到新之处。这类分散或“转移”致使大少数患者死于癌症。迷信家曾以为，这些自在的循环肿瘤细胞在一天内不停进入血液。但一项新钻研显示，乳腺癌患者体内大部份循环肿瘤细胞的释放时间是在日出前睡眠前期，而非活泼的白昼。
“病人睡觉的时分，肿瘤昏迷，”钻研担任人、苏黎世瑞士联邦理工学院的份子肿瘤学家Nicola Aceto说。
新钻研让咱们理解了癌症分散的生物学机制，提供了贵重的视察后果，医生能够按照准确的时间表收集血液样本，从而追踪癌症成长和转移的状况。
“咱们分明地证实，活组织反省的时间对更好的诊断十分症结，”钻研的第一作者、Aceto试验室的癌细胞生物学家Zoi Diamantopoulou说。
迷信家廓清，这项钻研并无标明癌症是由睡眠或劳动惹起的。钻研发现，一旦癌症确诊，病情停顿会受睡眠和相干激素变动的影响。“关于曾经得了患上癌症的病人来讲，继续睡眠相当首要，能够让身材其余部份弱小起来，能承受医治、抵制疾病，”密歇根大学的钻研生Harrison Ball说，他受邀为Aceto的钻研撰写评论。
睡眠能够加强免疫零碎，有助于预防癌症。“失掉足够劳动时，咱们的免疫零碎会处于最好形态，”密歇根大学安娜堡分校的化学工程师Sunitha Nagrath说，她开发了从癌症患者身上别离和钻研稀有细胞的工具。“（夜晚）癌症可能会迅速分散，但若有弱小的免疫零碎，那末咱们的身材就会出击。”
这项钻研的论断填补了癌症生物学方面的症结空白，“尤为是发现夜间的循环肿瘤细胞数量更多、更具攻打性”，法国巴黎-萨克雷大学的医疗肿瘤学家Francis Lévi说。过来30年来，他始终在钻研日夜节律对安康和疾病的影响。Lévi本人的奉献包罗，经过改动服药时间，加重某些癌症药物的毒性和反作用（这一畛域当初被称为“时间疗法”），并针对男性和女性设置不同的时间。
“让临床医生意想到时间的首要性，还需求几十年时间和前瞻性临床实验，”瑞士日内瓦大学的免疫学家Christoph Scheiermann说。但他以为，按照这项钻研，在适合的时间收集血液关于即时诊断有侧重要意义。
免疫与癌症的日夜节律
自18世纪以来，迷信家始终在钻研日夜生物节律，即时间生物学。1729年，法国天文学家Jean Jacques d’Ortous de Mairan初次证实，即便始终处于暗中的环境中，在24小时日夜循环中，含羞草的叶子依然会张开、闭合，这象征着这类动物有一个能记载时间的外部时钟。在一切脊椎植物、动物、真菌和细菌中，都存在相似的以阳光为基准的生物钟。这解释了为何包罗猫在内的一些植物在夜间流动，一些藻类在日后进会收回生物荧光。
人类大脑中的地方时钟并非一个笼统概念。这个时钟由约2万个“时钟细胞”神经元组成，位于下丘脑前部的视穿插上核；下丘脑担任调理生理和行动的24小时周期变动，即日夜节律（circadian rhythms，来自于拉丁语circa diem，意思是“大约一天”）。这束神经元承受来自视网膜的光信号，经过开启和封闭少量基因，协调大脑其余区域和器官（包罗肝脏和肾脏）的他激振荡器。2017年，由于发现了驱动这个外部时钟运行的症结基因，Jeffrey Hall、Michael Rosbash和Michael Young被授与诺贝尔奖。在人类中，制作蛋白质的一切基因，最少有30%在各个器官里表示出了周期性流动；假如能更好地记载基因流动，这个数字可能会有所增长。
安康细胞里的大部份基因最活泼时间是清晨和近黄昏，其余的则在黄昏早些时分和睡眠中，此时没有食品摄取。“通常状况下，这类（同步）经过释放各种信号份子来完成，好比在全身循环激素，”Ball说。
当光线削弱，人体的生物钟神经元会分泌调理睡眠的激素：褪黑素。发生其余激素的基因也会对明暗周期做出反映，好比诱发饥饿感的瘦素（调理食欲），应答压力的皮质醇（在凌晨唤醒咱们、反抗疾病）。
当人类流动与24小时日夜节律有冲突时，好比昼伏夜出的轮班工人，日夜节律不婚配会减少致癌危险。女性空中乘务员和护士患乳腺癌的危险也略有减少，多是由于日夜节律错乱。在试验室钻研中，摹拟轮班任务环境中的小鼠患乳腺肿瘤的危险也变高了。这就是为何国内癌症钻研机构以为，空中乘务员和日班护士这样的轮班任务“可能致癌”。
轮班任务的危险不只包罗乳腺癌，还有前列腺癌、血汗管疾病和其余慢性病。这集体群感染的危险也更高，Lévi说。
虽然还不分明为何频繁扰乱睡眠—沉睡周期与癌症危险减少无关，但多项钻研标明，免疫按捺、慢性炎症、细胞增殖放慢多是祸首罪魁。
“免疫细胞也有生物钟，它们的功用有日夜颠簸，”日本京都府立医科大学的外科医生Kazuhiro Yagita说。
白细胞帮忙身材抵挡感染和其余疾病，其程度在劳动时达到峰值：关于人来而言是夜晚，关于小鼠则是白昼。环境周期和外部生物钟的不婚配会使细胞代谢错乱，致使细胞功用失调，Yagita说。另外一方面，“睡眠能够很好地维护咱们，升高罹患癌症的危险。”
但一旦细胞产生癌变，它们就会开脱日夜节律。“癌细胞和肿瘤通常不会表示出咱们在安康组织中看到的法则，”Scheiermann说：“它们不知道时间。”
这也就是为何在苏黎世的钻研中，迷信家诧异地发现，褪黑激素和睾丸素等症结的日夜节律激素间接影响循环肿瘤细胞的生成状况。
夜间流动钻研
迷信家留意到，在不同时间从癌症患者身上收集的血样中，检测到的癌细胞数量存在差别，他们抉择进一步钻研，Aceto说。
“咱们发现，一天里循环肿瘤细胞的数量不是恒定的，而是会上下颠簸，”Diamantopoulou说：“因而咱们冲动地持续视察循环肿瘤细胞的释放遭到哪些束缚。”迷信家揣测，调理睡眠的激素褪黑素，以及均衡压力反映、能量活动、体温、水份均衡等首要进程的皮质醇，多是驱使癌症细胞零落的信号。这两种激素被以为是日夜节律调理器，早晨3点到4:30时在血液中的程度达到峰值，因此Diamantopoulou收集了30名乳腺癌住院患者的血样，一次在早晨4点，一次在上午10点。“我但愿再晚一点，或者再早一点，这样剖析样本会更便利，”她说。
Diamantopoulou发现，在早晨4点收集的血样中，检测到近80%的循环肿瘤细胞，过后患者正在劳动。为了更好地理解检测后果，迷信家在试验引发癌症的小鼠身上，再现了这些发现。由于小鼠是夜行为物，它们白昼劳动时的循环肿瘤细胞浓度是晚上活泼时的88倍。打乱小鼠的睡眠—沉睡周期，会增加血液中的癌细胞。
劳动时，释放的癌细胞的分裂速度比安康细胞更快。这些细胞也有可能长成新的肿瘤，阐明从某种意义下去说，在睡眠时零落的循环肿瘤细胞更易转移。
“这些循环肿瘤细胞可能正在零落，而后被其余组织迅速排汇，在我眼里，这是（这项钻研）最使人兴奋之处，”Scheiermann说。
“使人诧异的是，不只是细胞数量不同，劳动时循环肿瘤细胞也比几个小时之后的那些更具攻打性，”Nagrath说。
虽然褪黑素增进了循环肿瘤细胞的发生和肿瘤的增长，但禁止褪黑素的化学物资能够逆转这类影响。另外一方，胰岛素会增进肿瘤细胞增殖。这象征着癌细胞仍会对昼夜交替和日夜节律作出反映。
“循环肿瘤细胞在劳动时更易成长和分裂，这一点彻底说得通，这个模式也合用于非癌细胞，”Ball说。这类增殖还会使细胞更具“攻打性”，也就是说更易分散和造成继发性肿瘤。这一钻研后果将带来癌症活组织反省的新办法，同时也提出了一个问题：是不是应该在一天的不同时间里进行医治。
根据患者的日夜节律来支配用药剂量，这个设法还处于起步阶段，但Lévi的钻研标明，日夜节律会影响十几种抗癌药物的疗效和耐受性。其余实验有迹象标明，时间疗法有助于医治乳腺癌、卵巢癌和肺癌的医治。
“咱们发现，一样的化疗计划，与恒速比拟，时间调理诱导化疗在毒性和疗效方面有很大差异：毒性高达5倍，疗效近两倍，”Lévi说。他担任的一项结肠癌实验标明，无论性别，支配与日夜节律婚配的计量都会带来好处。
Lévi说，Aceto的发现奠定了首要根底，但还有更多任务要做。“这项钻研只检测了两个时间点，这不敷。”正如小鼠钻研的状况同样，患者的日夜节律各有不同。“患者的生物钟纷歧样”，他增补说，好比有人是晨型人，有人是夜猫子。肿瘤的特性和化疗也会打乱患者的日夜节律。
至于下一步，Nagrath说：“咱们需求反省这些视察后果是不是合用于一切癌症，仍是只合乎激素敏理性癌症（好比乳腺癌）。”
（译者：Sky4） |
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