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图片来源@视觉中国
文｜氨基视察在没有找到下一款重磅大单品，现有产品又面临着专利悬崖的状况下，药企该如何应答？
对此，不少药企给出了本人的谜底，改动剂型，靠允从性取胜。一样的药物，具有给药时间更短、形式更快捷等劣势的产品，无疑拥有更大劣势。
强生的达雷妥尤单抗和罗氏的Phesgo，似乎在用事迹证实这一点。往年上半年，前者销售额增长37.3%，后者增长241%。
不论怎么说，愈来愈多的企业开始入局剂型之争，内卷重大的PD-1即是如斯。国际外不少药企都在针对PD-1研发皮下注射制剂。
继康宁杰瑞的皮下注射PD-L1上市后，比来罗氏的皮下注射PD-L1便达到了三期临床起点，间隔上市仅一步之遥。与此同时，包罗恒瑞医药、君实生物也在开发皮下注射制剂。
内卷之下，一场环抱着翻新药剂型的反动开始了。
01 剂型之战，反内卷之路
近年来，虽然生物制药行业迎来爆炸式增长，但高扬果实曾经愈来愈少，新药研发难度愈来愈高。
按照美国药品钻研与制作企业协会（PhRMA ）数据，其成员公司2013年研发收入510亿美元，到了2021年这一数字翻了近一番，达到800亿美元。而与此相同的是，研发收入的减少并没能带来更多的新药。
不外，只有思想不滑坡方法总比难题多。在没有新重磅新药问世的状况下，药企为了维持现有销售额的增长，开始环抱药物剂型进行一场反动。
传统的大份子药物，绝大部份采取静脉输注方式给药。由于，静脉输注制剂工艺相对于简略。
然而静脉制剂也存在着不良反映产生率较高、医治时间较长、对患者的血管有损伤等多种问题。假如可以解决这些问题，那末在和同类药物的竞争过程当中，劣势不言自明。
那末，谁是解决这些问题的后劲选手？皮下注射制剂成为了不少药企的独特选择。皮下注射制剂的劣势，在于四点。
第一，和静脉输注比拟，皮下制剂的医治时间广泛较短。
大部份皮下注射制剂在几分钟内就能实现给药，好比康宁杰瑞的PD-L1皮下制剂，能砸30秒实现给药。
第二，从操作的角度来看，皮下注射也更加便捷。
患者能够在门诊实现肿瘤药物的输注，乃至将来可以在社区中实现药物医治。简便的使用形式，使得癌症向慢性发病展成为可能。
尤为是在疫情期间，得多患者可能无奈住院，在这类状况下皮下注射药物的方便性更是凸显了出来。
第三，皮下注射制剂不良反映较小。
在临床理论中，静脉输注单抗可能会产生发烧、寒颤、呼吸难题等不良反映。而与静脉输注比拟，皮下注射制剂泛起的反作用则要少很多
最初，在联结用药方面皮下注射制剂也具备劣势。
关于肿瘤患者来讲，联结用药需求承受多种静脉医治。而假如能将其中一种，甚至多种医治形式代替为皮下注射，对患者来讲医治的本钱和繁杂性无疑都随之降落。
实践下去说，皮下注射制剂有这么多优点。那末，当同一款药物的皮下注射制剂和静脉注射制剂相互竞争的时分，前者对后者应该是降维式打击。
那末，理想的状况又是如何呢？
02 剂型量变，带来产品质变
一些皮下注射制剂的后行者，用实际行为为咱们写出了谜底。
2020年5月，强生皮下注射型达雷妥尤单抗获取FDA批准上市。彼时，有剖析师预测，皮下制剂的泛起将成为达雷妥尤单抗的销售拐点。
理想开展也确实犹如剖析师预测的同样。
2020年上半年时，强生达雷妥尤单抗的销售额为18亿美元。两年时间过来，2022年上半年，达雷妥尤单抗销售额达到38.42亿美元，同比增长37.3%。
高增长的面前，皮下制剂的转换功不成没。据强生在电话会议上透露，在美国、欧洲市场，达雷妥尤静脉注射到皮下注射的转换率分别达到了85%、80%。
而关于一些老药来讲，剂型的改动则带来了老树发新芽的魔力，好比罗氏的曲妥珠单抗和帕托珠单抗即是典型的例子。
曲妥珠单抗已经是罗氏的老三驾马车之一，然而在专利到期后，曲妥珠单抗的销售额开始跌跌不休。
2022年上半年，曲妥珠单抗寰球销售额十一.79亿瑞士法郎，同比上涨了16%。而帕托珠单抗的专利也将于2023年、2024年摆布到期。届时，帕托珠单抗也难逃专利悬崖带来的事迹下滑。
不外，两者的价值却并未就此焚烧殆尽。罗氏经过剂型改动，为这两款药物带来了第二春。
罗氏研发了曲妥珠单抗和帕托珠单抗的复方皮下制剂Phesgo。在用药时间上，Phesgo仅需求5-8分钟，比静脉输注帕托珠单抗和曲妥珠单抗的几个小时医治时间大幅降落；
在临床成果方面，在临床三期实验中，罗氏曾经证实与静脉输注帕托珠单抗比拟，Phesgo曾经达到了非劣的次要起点。
自2019年上市以来，Phesgo始终放弃着高速增长。2022年上半年，Phesgo销售额达到3.25亿瑞士法郎，同比增长241%。将来，Phesgo也许能在一定水平上补救曲妥珠单抗和帕托珠单抗的事迹下滑。
在一项名为PHranceSCa的患者偏好实验也证明了，85%的患者更喜爱使用Phesgo，而不是帕托珠或是曲妥珠单抗，面前最首要的影响要素是临床用药时间的增加。
在Phesgo上尝到的苦头，也使得罗氏对皮下制剂决心满。在Phesgo之后，罗氏的下一款剂型降级产品皮下注射的PD-L1，也间隔上市一步之遥。
8月2日，罗氏的三期临床证实了皮下注射型PD-L1非劣于静脉注射的PD-L1单抗，后续罗氏将向FDA申报皮下注射型PD-L1的上市。
关于罗氏而言，皮下注射PD-L1将是但愿所在。在此前PD-1/PD-L1的较量中，和百时美施贵宝和默沙东比拟，罗氏的劣势其实不显著，如今经过剂型上的调剂，也许成为罗氏竞争中的无利筹马。
不外，在PD-L1皮下注射制剂的竞争一样剧烈，跨国大药企阿斯利康、默沙东、百时美施贵宝、艾伯维、辉瑞也都规划了PD-1单抗的皮下注射制剂。
关于罗氏而言，能否在PD-1畛域反复Phesgo的胜利仍是个未知数。
03 技术与专利之争， 国际玩家谁能率先解围？
在PD-1皮下注射制剂畛域，国际玩家脚步走的飞快。
康宁杰瑞、思绪迪、先声药业三家协作开发的PD-L1单抗，于去年十一月在国际获批上市，成了寰球首个上市的皮下注射型PD-L1单抗。
不外，目前国际研发皮下注射型PD-L1的药企其实不算多，据不彻底统计，仅有君实生物和恒瑞医药两家。
这也不料外，虽然皮下注射PD-1具备多重劣势，但不成疏忽的理想是，皮下注射的PD-1的研发壁垒也更高。
单抗皮下注射制剂的药物递送就是一个问题。
皮下注射制剂药物需求从皮肤进入到作用靶点，而皮肤构造繁杂由胶原蛋白、通明质酸等大份子组成，这也就限度了一次皮下注射的给药量在2ml之内。
但与此同时，单抗药物的作用剂量较大，通常在100mg以上。这就致使，相较于静脉注射皮下注射制剂药物的浓度会更高。
浓度减少使得份子之间间隔较小，蛋白质之间的接触频率较高，可能泛起抗体会萃。这样不只会使得药物的疗效降落，还可能使得药物免疫原性减少。
针对这一问题，罗氏、强生、辉瑞等海内药企多采取重组人通明质酸酶PH20，这类酶可以临时降解人体内的通明质酸，使药物在皮下给药过程当中的迅速扩散并被排汇。
然而，目前FDA获批的重组人通明质酸酶PH20仅有一款，来自Enhanze公司，而国际在这一畛域的玩家人数寥寥。在某种水平下去说，这也算是一个国际玩家被卡脖子的畛域。
不外，除了冲破卡脖子技术以外，也有其它门路，把大份子“做小”。恩沃利单抗即是如斯。
惯例的抗体由两条轻链+两条重链组成，恩沃利单抗仅由重链构成，这使得其份子量增加了一半。恰是构造上的改动，使得恩沃利免疫原性较低、份子量较小，可以被开发为皮下注射制剂。关于国际企业来讲，这何尝不是一个鉴戒的思绪。
固然，皮下注射制剂的开发本钱其实不低，尤为是现有产品曾经获批上市的药企来讲。从静脉输注制剂转换到皮下注射制剂，需求两种不同制剂进行头对头临床实验证实后者非劣于前者。既耗时又耗钱的头对头临床实验，就曾经也将不少药企拦在了门外。
不外，时机老是与危险同在。皮下注射制剂的制备难度更高，也就象征着壁垒越高。那末，能率先占据皮下制剂畛域的玩家，同时也将具有打破内卷的时机。 |
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