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出品 | 虎嗅医疗组
作者 | 陈广晶
题图｜视觉中国
抗肿瘤“神药”PD-1撞到天花板了？
美国东部时间8月3日一早，默沙东官网就在官网发布了Keytruda（Pembrolizumab，俗称“K药”）的两项三期临床实验后果：均未能达到起点。
其中，K药与卫材的仑伐替尼（Lenvima）联结用于新诊断肝癌的三期临床实验后果，与仑伐替尼单药医治比拟，并无明显延伸患者生命，也没有明显减缓肿瘤停顿或死亡。
另外一项K药加化疗医治转移性阉除抵制性前列腺癌的三期临床实验也不知足两重次要起点。
这象征着，K药的两次顺应症“闯关”宣布失败。
在此前，K药在小细胞肺癌、肝癌、胃癌等畛域接踵而至受阻。从默沙东2021年财报数据看，该公司的研发投入十二2.45亿美元，比拟2020年增加了9%，业界剖析，这与K药研发管线掩盖一切可能顺应症之后，扩展空间愈来愈小无关。
K药作为免疫疗法PD-1赛道的当先者，近些年来在销售量上的增长速度令业界和投资人感到振奋。2022年第一季度该产品营收超过48亿美元，创下新高，第二季度持续增长到52.52亿美元，这象征着，该产品的半年营收曾经超过了百亿美元。
但是这样的战绩却并没帮忙K药坐稳“药王”宝座。
辉瑞的新冠疫苗Comirnaty卖了220.75亿美元，成为新晋药王，老药王修美乐也以100.99亿美元“险胜”，排在K药100.61亿美元以前，位列第三名。这让K药的“封王”之路再遇坎坷，也难免让人发生“既生瑜，何生亮”之感叹。
而关于K药来讲，获批更多顺应症也是稳住其位置并进步营收的症结。只是当初看来，他们似乎曾经开始潜力缺乏了。所以被寰球看好的新一代“药王”这么快就碰到天花板了吗？
“免疫之王”也焦虑
按照默沙东地下信息，他们代号“KEYNOTE-921”的临床实验，是K药联结化疗医治转移性阉除抵制性前列腺癌的钻研。按照地下信息，受试者是1030名未经化疗然而疾病已停顿或对下一代激素药物不耐受者。他们承受了用时约2年的医治，次要起点有轻微的改良趋向但未达到预设指标。
这曾经是K药第二次在前列腺癌畛域受挫。年终，K药联结PARP 按捺剂 Lynparza（奥拉帕利）的疗法的三期钻研，刚刚由于未达到次要起点且3到5级不良事情产生危险进步而被默沙东终止。
按照默沙东布告，这项实验与代号LEAP-002的K药联结仑伐替尼医治不成切除肝细胞癌实验的详细数据将很快在医学会议上发布。
PD-1作为胜利获批产品至多的免疫反省点按捺剂，曾经成为免疫疗法的基石，有“抗癌神药”之称。其中K药更是被誉为“免疫之王”。
2014年9月4日，默沙东的K药仅用了164天，就在美国外乡拿到了FDA认可，获批上市。此前百时美施贵宝的O药（Opdivo）曾经在日本获批，尔后罗氏的T药（Tecentriq）等也接踵获批，在通过几年的角逐之后2018年，K药一骑绝尘，成为寰球卖得最佳的免疫反省点按捺剂。
2021年该药寰球年销售额171.86亿美元，往年上半年的销售额曾经超过了100亿美元。不只把“老对手”O药远远甩在身后——2021年支出75.23亿美元，间隔赶超百时美施贵宝的修美乐（化学名：阿达木单抗）似乎也只要一步之遥。
K药的封王之路却充溢坎坷。
最新数据显示，2022年H1财报显示，辉瑞、莫德纳的新冠疫苗销售额分别220.75亿美元和104.56亿美元，其中辉瑞疫苗的销售额同比增长达到了95%。老“药王”修美乐虽然增速放缓，销售额也以100.99亿美元险胜K药。
同时，紧随其后的百时美施贵宝/辉瑞的抗凝血药阿哌沙班（Eliquis）和辉瑞新冠肺炎小份子药奈玛特韦（Paxlovid）销售额也都追得很紧，分别达到99.83亿美元和95.85亿美元。
并且K药的症结专利又将在2028年面临到期问题。
能够说，K药在这场“药王”争取赛中四面楚歌，处于一种焦灼的形态。
而它所处的PD-1/PD-L1赛道，又恰恰是一个市场空间宽广，但竞争异样剧烈的畛域。
弗若斯特沙利文数据显示，到2023年寰球PD-1/PD-L1市场空间预计能够达到639亿美元。早年行业预计，中国的相应市场可达2000亿元到3000亿元，近些年来疯狂“内卷”之下，市场空间大幅萎缩萎缩，行业预计仍可达到500亿元以上的空间。
由此也激起了寰球医药研发畛域前所未有的“氪金”静止。
自从2014年K药获FDA批准以来，该公司的研发投入也在继续减少，到2020年研发投入巅峰135.58亿美元，至关于2014年2倍以上。累计研发投入接近760亿美元，在寰球巨头中也能排到前几位。有业内人士向虎嗅剖析，这与近些年来该公司在K药上临床实验投入减少无关。
在中国，按照药智网的统计数据，研发投入至多的药也是PD-1——君实生物的特瑞普利单抗，曾经曾经损耗36.79亿元，一骑绝尘，远超第二位的康希诺新冠疫苗——8.55亿元。排在第四位的恒瑞医药的卡瑞利珠单抗也曾经花掉了7.4亿元。
IQVIA统计数据显示，寰球已有5761项波及PD-1/PD-L1按捺剂的实验在推动中，2021年以来的新钻研中九成摆布都是联结疗法。其中也包罗大批中国药企。
K药的钻研更是远超同行。寰球临床实验注册注销平台显示，近些年来，环抱K药的临床实验总数接近2000条。
另据默沙东官网，该公司主导发展的K药钻研多达1600多项，波及“各种癌症和医治环境”。
仅K药与仑伐替尼联结，就超过15个临床实验，波及10多个癌种，除了肝细胞癌，还有子宫内膜癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌、胆道癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、胶质母细胞瘤和胰腺癌。
而一样的，在这个平台上能够查问到的对于修美乐的钻研只要700多项，只管在过来几十年里，这款药曾经提起了200多项专利请求，树起了上百个专利围墙。
K药如斯少量的临床实验面前也是微小的资金投入。更蹩脚的是，在这些钻研中还往往有罗氏、辉瑞等劲敌如影随形。
这些都令K药的封王之路难题重重，不只是市场推行上的比拼，更是在顺应症开发畛域的片面攻坚战，是对企业研发才能、财力和耐力的片面考验。
来自：IQVIA官微
“神药”撞到天花板？
PD-1，即抗顺序性死亡受体-1疗法，其原理是经过进步人体免疫零碎才能来检测和反抗肿瘤细胞。能够阻断PD-1及其配体PD-L1和PD-L2之间的互相作用，从而激活免疫的T淋巴细胞来起效的。
简略说，这类疗法是把踩在免疫细胞上的“刹车”去除，让免疫细胞从新发扬作用反抗肿瘤。比拟传统化疗好坏细胞一同杀，新疗法更为精准，在一定水平上能够防止对安康细胞的挫伤。相似的反省点还有得多，好比：CTLA-4、LAG-3等，只是目前PD-1/PD-L1占领绝对主导。
关于肿瘤医治来讲，PD-1/PD-L1产品的顺应症之战带来的是更多新的可能。
能够看到，寰球已有20个PD-1/PD-L1获批。K药具有至多的顺应症——30个，掩盖了最少19个癌种。
在2022年半年报中，默沙东还发布了多项K药相干监管里程碑事情，包罗FDA批准的部份非小细胞肺癌手术后的辅佐医治，以及欧盟批准的4种顺应症，波及三阴性乳腺癌、直肠癌、胃癌、宫颈癌等多个癌种。
按照民间数据，关于特定患者，好比“PD-L1表白≥50%”的晚期肺癌患者，K药乃至能够将其5年生存率进步5倍以上，从2014年5%进步到31.9%。
默沙东曾在国内会议上声称，K药对30多个癌种有生物活性，其中不乏始终没有好的医治办法的疾病，包罗三阴乳腺癌、本次宣布失败的肝细胞癌。
但是，无论是PD-1/PD-L1仍是K药，都不是万能的“灵丹妙药”。有临床专家告知虎嗅，该药只对特定的患者无效，总体应对率20%到30%。
由于价钱昂扬，在投入临床的初期，还有临床医生质疑，仅仅延伸几个月的生命，费用却高出几倍，乃至十几倍，高达百万，这类新疗法究竟值不值。
同时PD-1/PD-L1还有耐药等问题。行业人士指出，这也是此类药物继续进行联结医治等方面研发的缘故之一。
百济神州初级副总裁汪来在承受21新安康采访时曾表现，治愈就是指长时间无效。而钻研的目的就是但愿将应对率持续上移到50%、到100%，让一切的患者都能长时间生存。
如今，跟着“高扬的果实”采摘殆尽，始终走在前列的K药开始频频受阻。
按照默沙东民间发布的信息，2019年，K药接连在单药一线医治胃癌、胃食管结合部腺癌，晚期肝细胞癌，二线或三线医治三阴乳腺癌等顺应症的三期实验中得胜。
尔后K药又在联结医治畛域频传凶讯。
除了本次宣告的两项实验，还有联结化疗冲击一线医治普遍期小细胞肺癌，联结化疗医治膀胱癌，联结PARP按捺剂奥拉帕尼医治转移性阉除抵制性前列腺癌，联结放化疗医治未切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌，联结化疗医治三阴性乳腺癌等。
也就是说，3年多时间里，K药曾经最少在十一个顺应症开发中遭受失败，根本都是曾颇受行业看好的畛域。
K药之外，其余PD-1/PD-L1产品也在频频受挫，好比在上半年罗氏的两连败中，就有PD-L1的身影。
“临床实验有胜利、有失败是十分正常的。”一名曾在跨国药企做过量年研发任务的中国Biotech公司开创人告知虎嗅，不外，愈来愈频繁的失败也阐明，还有得多问题需求解决，“症结仍是钻研不敷”。
这象征着，需求推动更多的根底钻研而不是临床钻研，以挖掘这种药品的潜能。而从商业上看，在这些顺应症上的失败，给K药甚至PD-1产品的将来开展前景也减少了不肯定性。据第一财经报导，仅在肝恶性肿瘤畛域的失败，就可能致使PD-1总体市场范围萎缩两成以上。
还要持续吗？
近些年来，跟着出产效力的进步、竞争者的减少，PD-1/PD-L1的价钱继续升高，得多行业人士深信，免疫疗法无望取代化疗成为癌症医治的首选。
这让PD-1/PD-L1的研发一直不眠不休，截至2022年7月，中国曾经有14款此类药品获批，相干研发回在继续推动。
除了联结疗法之外，改动给药剂型——从静脉输液改成皮下给药，同样成了新的竞争标的目的。“这也是常见的市场竞争伎俩。”行业人士告知虎嗅。
这一改动能够将给药时间从规范静脉输液的30到60分钟，增加到3到8分钟。并且，这也将使患者不用到大病院就治。
目前，在这一畛域，中国公司康宁杰瑞的PD-L1曾经在国际获批，罗氏的产品三期临床实验宣告胜利，辉瑞产品的进度也比默沙东更快，K药在这轮比拼中能否获益还未可知。除了K药默沙东还急需新的利润增长点。
能够看到，近期默沙东正在频繁出手。虽然拟以400亿美元并购Biotech公司Seagen的动静至今依然停留在旧事层面，默沙东的确曾经就ADC名目，与中国药企科伦药业达成两项协定，总金额超过9.3亿美元。
而按照默沙东的财报，2018年至2021年，该公司在内部协作上就花掉了最少340亿美元。
这些致力能砸出一个新的“神话”来吗？
主观事实是，PD-1/PD-L1等免疫疗法、生物制药的衰亡给患者提供更多选择的同时，不只减少了企业的研发费用压力，也在贬低肿瘤医治的费用。
IQVIA数据显示，2021年寰球肿瘤医治费用达到1850亿美元创下新高。其中反省点按捺剂费用350亿美元，是2016年56亿美元的6倍以上。增长较快的慢性淋巴细胞白血病、肺癌、肾癌的5年年均复合增长率都在20%以上。
然而，关于翻新药行业来讲，继续的研发也是必不成少的。“武器库里有货色，能力在症结时辰拿出枪弹来。”前述Biotech公司开创人向虎嗅指出。正由于过来几十年反抗病毒药物研发的积攒，新冠疫情发作后，才会如斯迅速地推出疫苗和药物。
从这个意义上讲，只管药企在研发决策中会出错误、实验会失败，然而继续的钻研仍是很须要，“一旦根底钻研有冲破，他们也能更快地做出反映”。毕竟本文的配角“K药”也曾是默沙东堆在“武器库”多年，差点被卖掉的名目。这也许也是最值得中国药企鉴戒之处。 |
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