基因诊断，只是“配方”而非“蓝图”？

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图片来源@视觉中国
文 | 视察将来科技人类的基因组常被比作是一本书写生命的“天书”——人类凭借A、T、C、G四种碱基，却配对出了高达60亿的可能，碱基的无量组合也蕴含着人类进化、生老病死的神秘，而DNA则散布在23对染色体中。
2000年6月，时任美国总统比尔·克林顿在白宫东厅宣告，人类基因组草图已发布，他称之为“人类有史以来最首要、最神奇的遗传图谱”。
基因组的发布，完全改动了人类遗传学的标的目的。除了“基因革新”——经过革新基因来影响疾病、选择与命运外，另一个首要的标的目的就是“基因诊断”，要知道，基因可用于预测或明白疾病、身份、选择以及命运。
从基因解读到疾病预测
人类基因组就是一集体一切的DNA，含有约31.6亿个DNA碱基对，包罗大约2-3万个基因。这些基因中除了编码蛋白质的两万多个基因以外，还包孕了数千个RNA基因。假如从单个细胞中掏出并拉伸成链，长度可以达到2米。
这些基因分片断组合，通常被分红23对，称为染色体，其中包罗22对常染色体，1对性染色体。基因不只能够经过复制把遗传信息传递给下一代，还能够使遗传信息失掉表白。不同人种之间头发、肤色、眼睛、鼻子等不同，都是基因之间的差别致使的。
2001年，人类启动了解码人类基因组的方案，成为医学和遗传学的里程碑。2003年，人类基因组方案根本实现，不外，遭到过后技术的限度，最初得出的图谱其实不算完善——“人类基因组方案”的迷信家们从染色体DNA中获取了少量的短序列，这些短序列与相邻区域堆叠，构成更大的延续序列——堆叠群。
人类基因组图谱的最新版本于2013年公布，被称为GRCh38。从那时起，它就被重复修补。但是，始终以来，它依然短少5%-10%的基因组，包罗一切的着丝粒和其余难题区域，如编码核糖体RNA序列的少量基因。这些缺失的基因组藏于少量反复基因拷贝的长序列中。直到往年4月，人类基因组的残缺序列才初次在Science上重磅公布。
残缺的基因测序创始了基因组学的新时期，跟着人类基因组逐步被破译，一张生命之图将被绘就，人们的糊口也将发微小变动。人类对人类自身的理解还将迈上新的台阶，得多疾病的病因将被揭开，医治计划就可以“对因下药”，糊口起居、饮食习气也有可能按照基因状况进行调剂。
不只如斯，关于基因组的意识，还为基因诊断开拓了路途。史蒂夫．贾伯斯（Steve Jobs）是全世界最先剖析本人基因的二十人之一。2003 年 10月，贾伯斯被碓诊罹患胰腺癌，并且仍是只要 1%的美国胰腺癌患者会罹患的稀有胰腺癌“胰岛细胞神经内分泌肿瘤”。
贾伯斯在 2004 年承受了胰腺癌手术，但2008 年病情复发。2009年他还承受了活体肝移植手术。贾伯斯在因第二次癌症复发而承受医治时，拜候了布洛德钻研所（Broad Institute）——布洛德钻研所是哈佛大学和麻省理工学院独特兴办的寰球基因剖析畛域中最著名的机构之一，曾主导人类基因组方案。
贾伯斯发现，要用以后的医学技术冶疗本人罹患的稀有癌症存在着局限性，因此他但愿能按照本人的基因开收回新的药物。他让硏究所解读了他的部份基因组定序，并以此为根底承受了预期成果最好的癌症标靶医治。钻研所透过基因剖析找到了引发癌症的渐变基因，遗憾的是，过后并末开收回合适贾伯斯的药物。
贾伯斯身材情况极度好转，终究分开了人世。虽然贾伯斯终究仍是去世，但他承受的基因组剖析技术起初却被用于病院诊疗。比尔盖茨和赖利·佩吉就是在知道贾伯斯机密进行了基因信息剖析后，对布洛德钻研所创建的基因组剖析创投公司 Foundation Medicine 进行了投资。
Foundation Medicine 从20十二 年至今剖析了 300 多个与癌症无关的基因，专门为患者找出合适本人的抗癌药物。不外，只管基于基因剖析的集体化医疗拥有诸多优点，但费用却十分低廉，以至目前仍未遍及。贾伯斯在 20十一 年剖析集体基因组时就花了超过 10万美元。
但是，如今，跟着基因剖析市场翻新性地开展，基因剖析费用已大幅降落。当初只有花 100 美元摆布，就可以经过美国企业llumina基于新一代定序的新平台 NovaSeq来解读一集体的一切基因。跟着费用降落，当初，基因反省曾经遍及到了一定的水平。能够说，共性化诊断和医治成为理想，只是迟早的问题。
“配方”而非“蓝图”
虽然解读基因让疾病事后诊断成为可能，然而基因一直只是“配方”而非“蓝图”，这也为基因诊断带来了诸多的不肯定性。
“精力分裂症”是一种共同的心思疾病，精力分裂症患者们常常会表示出重大的认知功用障碍（思惟解体）。这类疾病在历史上曾被称为早发性痴呆症。
精力分裂症患者多见于青年男性，他们将迟缓阅历不成逆的认知功用衰退，而且会在幻听的管制下做出怪僻的行动。另外，这些患者的脑海中会重复泛起各种空想，而他们组织信息与履行工作的才能也将丢失，同时会伴随新词、恐怖与焦虑的发生，似乎全部人彻底变了一个样子。终究，这些患者将丢失整个感性并深陷精力废墟的迷宫。
就像许多其余遗传病同样，精力分裂症也分为家族性与分发性两大类。在某些拥有精力分裂症患者的家族中，这类疾病可以在几代人之间传递。实际上，对于精力分裂症的第一条病因学线索恰是来自双胞胎试验。
20世纪70年代，钻研后果标明该病在双胞胎之间拥有惊人水平的统一性。在同卵双胞胎中，两位双胞胎均得了患上精力分裂症的几率为30%～50%，而在异卵双胞胎中，这个数字仅为10%～20%。假如精力分裂症的定义可以拓宽到将轻度社会与行动障碍也包孕在内，那末同卵双胞胎得病的统一性将晋升到80%。
20世纪80年代，许多双胞胎试验都进一步证明精力分裂症拥有遗传要素。在综合各方数据的根底上，人们发现同卵双胞胎之间的统一性要远远超越异卵双胞胎，从而充沛阐明了遗传要素在精力分裂症中的作用。另外，残缺的精力分裂症与躁郁症家族史也是反应该病存在遗传要素的首要证据。
终于，20世纪90年代末期，跟着大范围平行DNA测序或新一代测序技术等新兴DNA测序技术的泛起，遗传学家能够对任何人类基因组中数以亿计的碱基对进行测序。2013年，在某项波及分发性精力分裂症的大型钻研中，人们对623位青年患者（他们的父母与同胞均未得病）的家族成员进行了基因测序。
钻研人员在617位患者体内发现了一个父母单方都没有的渐变。均匀而言，每位患者体内只会泛起一个渐变，固然偶然某位患者体内也会存在多个渐变。其中将近80%的渐变都泛起在父本染色体上，同时患者父亲的春秋也是一项首要的危险要素，而这阐明渐变可能产生在精子造成阶段。能够预见的是，许多此类渐变波及的基因都与神经元之间的突触或神经零碎的发育无关。
但问题是，哪些基因与家族性精力分裂症无关？事实是，鉴定这些繁杂的家族性疾病相干基因十分难题。在某种疾病中寻觅分发性或者自发性渐变基因的但愿十分渺茫。虽然咱们能够经过对比来辨别两套基因组之间的纤细差别，然而这类办法关于数据范围与计算才能的要求十分苛刻。而寻觅致使家族性疾病的多个基因变异就像是易如反掌。
到底哪些基因渐变的组合会减少得病危险，哪些部份又毫有意义？根据遗传学原理，父母与子女天然而然地同享着部份基因组，然而哪些同享部份又与遗传病相干？换言之，大少数基因更像是“配方”而不是“蓝图”。
虽然基因不克不及指定详细成份，然而却能够把控全局，其作用更像是某品种型的公式。假如咱们修正了原本的蓝图，那末最初的产品也必然会产生变动。
好比，机器装备中不会泛起设计计划中没有的整机。然而调剂配方或公式却未必能让产品根据咱们的志愿改动：假如咱们在做蛋糕的时分将黄油的用量翻了两番，那末其成果将与原来的蛋糕天壤之别。也就是说，咱们不克不及按照孤立基因渐变的检修后果来诠释它们关于状态与命运的影响。
而且，某些基因的实质依然无奈预测，而这类限度带来的意义可能更为深远。大少数基因将经过与触发器——环境、几率、行动，乃至还包罗父母环境风险要素袒露与产前袒露——之间的交互作用来抉择生物体的状态、功用以及对将来的影响。但事实证实，大部份此类交互作用都无章可循。仅凭遗传学基本无奈预示此类基因-环境交互作用的终究效应。实际上，经过某位得病双胞胎来预测另外一位病发危险的钻研根本上也都未获胜利。
如今，基因诊断的开展曾经成为不成阻挡的必定，不久之后，基因渐变的摆列组合也许就将被用于预测人类表型、疾病与命运的变动。
只管某些疾病可能永久也不合适进行基因检测，然而或许在某些重症精力分裂症或心脏病、高外显率的家族性癌症中，只需求经过多数基因渐变的摆列组合就能进行预测。一旦将这类对“进程”的了解写入预测性算法，那末咱们就可以够计算出不同基因渐变间交互作用关于宿主生理与心思特点的影响。
咱们经过计算算法就能抉择心脏病、哮喘或性取向开展的几率，而且还将针对每个基因组的命运指定相对于风险度的程度。终究，人们会整顿出一本合用于预生存者疾病防治的手册。但在此以前，基因检测首先要回应不肯定的困难。