AI制药屠龙记：实质推翻还需5~10年

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图源：西方IC
在糊口中，人工智能最有可能率先带来的推翻是甚么？自动驾驶或是无人餐厅当然美妙，但更像“如虎添翼”。事实上，一个真正同咱们糊口非亲非故的畛域正在因AI产生剧变——生物制药。
一款新药的降生往往需求通过超十年的研发周期，数十亿美元的研发投入，面对不到非常之一的胜利率，太高的付出也使得成品药售价昂扬——但AI则有可能改动这所有，重塑药物设计的总体生态。
击败人类职业围棋选手后，AlphaGo“选择”了AI制药的路途。2017年，AlphaGo面前的谷歌子公司DeepMind开始将眼光转向药学症结问题“蛋白质构造预测”。
2020年末的CASP 14（第十四届蛋白质构造预测技术评价大赛）上，DeepMind提出的深度神经网络蛋白质状态预测办法AlphaFold 2在第一代的根底上再度进化，媲丽人工试验后果，以超出一切传统计算办法的准确度完全改动生物制药格式，也让AI制药走向时期浪尖。
将近两年时间过来，AI制药走到哪一步？
2022年世界人工智能大会（WAIC），由上海市生物医药产业增进核心、上海市人工智能行业协会、机器之心主办的生物计算论坛上，高校、机构、企业等多方面的专家学者齐聚，让一幅由AI片面改动的生物制药图卷冉冉展开：
人工智能并非“救世主”，但生物制药期待一场“工具反动”。
1.AI推翻蛋白质预测
AlphaFold 2的“看家本领”蛋白质构造预测，也是AI制药的首要切入点。
蛋白质是人体和各种生物构成的首要根本大份子，由各种氨基酸造成的肽链折叠而成。在生物学上，蛋白质的三维构造间接抉择其功用，而现有药物大可能是小份子化学药，作用靶点大部份落在蛋白质上。假如能精准绘制出蛋白质的三维构造，便能针对性地进行药物设计和疾病医治。
1972 年，美国迷信家Christian Anfinsen曾提出著名推论：实践上，蛋白质氨基酸序列可彻底抉择其三维构造。
但这条从生物学角度衍化的思绪是一条“绝路”。在造成三维构造前，蛋白质的折叠形式是个天文数字。基于序列，以往的试验技术大多耗时、耗资本钱微小，却收效甚微。人们开始转向其余办法，例如经过计算机摹拟原子空间坐标的办法“预测”三维构造。
但蛋白质构造繁杂，即便动用超级计算机，仍无奈确保精确率，所以AlphaFold 2才被称赞“解决了困扰生物学界50年的困难”。


“AI推翻了蛋白质预测，基于序列的钻研转向基于构造的钻研。”份子之心开创人许锦波解释，而将近30年共14届CASP的预测数据列成折线图，横坐标为测试蛋白的难易水平，纵坐标为得分，在难度逐步回升的状况下，不难看出AI两代深度学习算法带来的“腾跃”。
AlphaFold 2并不是没有局限性，它经过在数据库中搜索指标氨基酸的相干序列，提取学习相邻“共进化”氨基酸的信息，从而在三维空间对蛋白质构造进行预测。但这并不是Christian Anfinsen所言“仅依托本身序列揣测蛋白质构造”。AlphaFold 2的胜利在于有少量试验数据样本“投喂”训练，但缺陷是一旦遇到特殊构造，便无奈实现精确预测。
往年7月，Meta推出单序列办法ESMfold，带起一波彻底依托单序列办法预测蛋白质构造的潮流——但事实证实，这类办法仍不睬想。
在以深度学习算法预测蛋白质构造上，许锦波的团队比AlphaFold更早，他们在2016年首度证实深度学习在预测蛋白质构造上的作用，为AI 蛋白质预测实现奠基，对这条赛道有着粗浅认知。
“前阵子国内上火的单序列预测办法以及AlphaFold 2，实际上都无奈脱离对共进化、同源信息的依赖。”许锦波分享，针对没有“兄弟姐妹”的“孤儿蛋白”，盛行的单序列办法最大的劣势在于速度，并无解决真实的问题，另外困难还有针对“蛋白质和其余份子互相作用”“点渐变影响”“蛋白质复合物”“蛋白质优化和从头设计”的钻研。
霸占困难任重道远，但另外一方面，这些前沿痛点也是生物计算从业者的守业风口。天壤 XLab成立于2019年，如今团队正集中于“蛋白质从头设计”。
“蛋白质设计将引领生命迷信的浪潮。”天壤 XLab 担任人苗洪江指出，100个氨基酸的蛋白质具有20的100次方可能序列空间，而天然蛋白只是其中一小部份，“从头设计”蛋白质即可探究宽广蛋白质空间，解决人类在动力、医疗等方面困难，以往的办法流程繁杂难以落地，而AI蛋白质构造预测对上亿预测信息的开源，使得这一赛道进入“新时期”。
2.作为“解决方法”的生物计算
生物制药是一个长长的链条，除蛋白质构造预测外，生物计算、AI制药的运用涵盖多个生物医药钻研畛域，包罗高通量药物份子筛选、药物靶点开掘、药物份子性质预测等。
从运用端，加拿大皇家迷信院院士李明分享团队在癌症医治方面的AI理论。
近年来，癌症医治逐步走向个体化免疫医治，以Neoantigens（新抗原）为根底的医治办法，被以为个体化医治的反动。当细胞变为癌细胞后，细胞外表会表白出一段不变异的蛋白质作为信号源，告知T细胞来歼灭本人，这即是“新抗原”，也即免疫医治的药靶。
“《Nature Biotechnology》提出两个问题：找到一切癌细胞外表的peptides（肽链）；肯定它们的免疫原性。”李明表现，为解决第一个问题，团队用5年时间开收回一套用于De novo peptide sequencing（多肽从头测序）的深度学习算法，将精度进步3倍。


而肯定免疫原性的问题要更加繁杂。往往，1000个肽链中只要千分之七摆布具有免疫原性。在验证免疫原性的过程当中，癌细胞上的MHC-1（次要组织相容性复合物1类份子）以及T细胞外表的TCR（T细胞抗原受体）是不成或缺的因素，后者却无从寻找。
李明团队的方法是使用人工智能模型摹拟人体生成T细胞的“核心耐受零碎”，避开使用真实的人体“湿试验”，证实面对特定肽链“存在”T细胞，从而对免疫原性进行检测。如今使用这套零碎，曾经可以确保次要新抗原在排序的前1.5%中。
回到AI药物研发，除去环抱蛋白质的底层设计、构造预测，也有企业将眼光投向制药产业链条环节的优化。
“医药研发后期假如存在一些模型、办法，可以斟酌前面的失败要素，让药物筛选、靶点选择一次性经过，便能缩短新药研发流程。”BioMap 首席 AI 迷信家宋乐引见，团队努力于在AI模型方面建立，旗下的xTrimo大模型是一个生物跨模态预训练模型，包罗从蛋白质、蛋白质互相作用、细胞、细胞零碎的“四层嵌套”，经过采集数据进行大范围预训练，能够无效反对靶点发现和药物设计的验证。
3.落地还需求5~10年
“不乱的技术线路造成要5~10年，为制药行业带来实质性的推翻还要5~10年。”这是微软出色首席迷信家刘铁岩对AI制药赛道的预测。
事实上，这一预测的速度其实不慢。5年间，国发生物医药翻新药起步，人工智能技术迎来发作性开展，AI制药的长久历史，是人们拿着人工智能的“锤子”敲生物的“钉子”的历史。


晶泰科技CEO马健在2015年闯入AI制药，是国际最先一批赛道玩家之一。这一年，药明康德回国，“722”事情使国发生物药转向翻新，2017年AI和制药开始逐步结合，之后数年即是在香港“18A”、科创板成立、疫情等要素安慰下的高速增长时间。
“生物计算的两个红利，一是互联网下半场、国度政策驱动的资本红利；二是技术红利，算法、深度学习、3C制作的迅速开展。”马健总结道，而从2021年下半年，这段高度开展的历史因国际外AI翻新药陆续进入临床实验阶段，迎来涨潮期，注重商业化。
面对当下，刘铁岩以为还有不少问题。例如，在“靶标蛋白的构造预测”这种技术较为成熟的畛域，赛道玩家会更为“扎堆”；传统的人工智能算法和工具起作用，但针对生物制药畛域的特同化设计依然不敷；参预者泛滥的AI制药地下竞赛、公共数据很难反应药物设计的全貌，而药物数据多为药厂公有，难以造成犹如“蛋白质构造预测”这一抢手畛域的数据地下风尚。
“但愿大家能以更为久远、根底的视角对待AI制药钻研。”刘铁岩呐喊，药物设计自身是个“搜寻的问题”，强化学习技术在生物制药仍将是有后劲的。


从生物医药行业角度，上海生物医药增进核心副主任唐军以为，AI带来的影响等于“从新关上一扇大门”，例如李明传授带来的“抗原免疫原性筛选零碎”，面对一样问题，生物医药的传统方法是使用小白鼠免疫零碎进行为物试验，耗资微小、任务量简约但精确率无限。
同时，唐军也指出，一款新药的降生除去解决科研问题，还有得多流程：在试验室中做好品质、本钱管制；金融方面撬动股权融资；监管方面实现器械、药物注册；临床阶段寻觅医生、临床资源；药物上市后做好销售任务、协调实现医保、定价零碎——新药上市能赚到钱十分难题，而这些环节AI一样无奈“施展拳脚”。
生物制药产业“水很深”。
马健将产业分为生物学应战和工程技术应战两大类。从小份子晶体构造预测到AI药物份子设计，再到搭建干湿试验室和自动化，他“甚么都做过”。在马健眼中，初期生物学方面的业务给药化学家带来的是“启示”，随后转向工程技术方面，在深圳、上海建起数千平方米的自动化化学分解试验室，但愿解决大份子AI结合的分解瓶颈、药物数据获得本钱等“工程问题”。
去年回国，创建华深智药的CEO彭健则感到，制药行业是十分长的链条。“这一年我和得多专家探讨，大家以为胜利率最首要。”他表现，2017年当前上市的药临床、出产考量趋势初期化——从产业链条思考问题，很早注入到AI算法中，能在设计预测时起到首要作用。
“咱们不要以为，拿着AI的大锤四处敲一敲就能推翻制药行业。”刘铁岩说，药物发现不是典型的人工智能问题，能经过临床且拥有足够无效性的药物即是胜利的，AI老是追求冀望意义上的最优，而对无限已知数据的调优没有价值。
在交流中，不少专家、学者都持有一个一样的观念：AI制药的真正闭环将大大增进行业的开展，人们需求临床数据、药物数据的疏通，也需求AI技术专家，生物、化学、制药专家独特反馈，无效、迅速、正确地使AI趋势完美，就犹如互联网公司轻松实现的集体偏好内容算法保举。
无论如何，AI制药尚且“年老”，一条长路待人踏足。5年间，人们逐步发现，最少在制药畛域，人工智能显然不会自动将谜底递上。
“有人跟我说AI就是个工具，”马健说，“AI的确就是个工具，但每一个次人类工业反动，都是工具的反动”。
作者／ IT时报记者 崔鹏志
编纂／ 挨踢妹
排版／ 季嘉颖
图片／ WAIC 西方IC
来源／《IT时报》大众号vittimes